陳卓也，王新宇

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，杭州 310006)

隨著全世界人口的快速增長(zhǎng)和老齡化，癌癥作為主要死亡原因日益突出。2020年全球新增宮頸癌604127例，死亡341831例，轉(zhuǎn)型中國(guó)家的宮頸癌死亡率顯著高于已轉(zhuǎn)型國(guó)家(12.4/10萬 vs 5.2/10萬)[1]。晚期復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性宮頸癌預(yù)后差，其中1/3對(duì)以鉑為基礎(chǔ)的化療有短期反應(yīng)，隨后生活質(zhì)量迅速惡化并死亡，大多數(shù)中位生存期僅為7～12個(gè)月[2]。貝伐珠單抗作為首個(gè)被批準(zhǔn)使用的抗血管生成靶向治療藥物，開啟了晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌靶向治療新時(shí)代。除抗血管生成類藥物外，靶向治療還包括表皮生長(zhǎng)因子受體類藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和作用于其他分子靶點(diǎn)的藥物，本文就宮頸癌靶向治療藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 抗血管生成治療(antiangiogenic therapy)藥物

腫瘤細(xì)胞具有特殊的血管發(fā)育機(jī)制，包括宿主血管與腫瘤結(jié)合，或具有獨(dú)特的表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞表型和形成類似血管結(jié)構(gòu)的能力。新形成的血管形狀和大小不同于正常血管[3]。腫瘤血管生成是由于多種促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)以及血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)的上調(diào)而過度激活造成的[4]。新生血管通過向癌組織提供氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物為腫瘤生長(zhǎng)提供了機(jī)會(huì)。中和促血管生成因子或抑制其受體是有效的抗血管生成療法之一。

1.1 VEGF抑制劑貝伐珠單抗(Bevacizumab) 貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過中和循環(huán)中可溶性VEGF-A，阻斷VEGF信號(hào)通路的激活從而抑制腫瘤血管生成。此外，貝伐珠單抗還具有不依賴血管生成特性的調(diào)節(jié)免疫抑制的作用[5]。2014年，基于Ⅲ期實(shí)驗(yàn)GOG-240研究結(jié)果，使用貝伐珠單抗相比單純運(yùn)用化療，總體生存率(overall survival，OS)延長(zhǎng)，并被批準(zhǔn)與化療聯(lián)合使用[4]。一項(xiàng)meta分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，可導(dǎo)致較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為0.77(95%CI為0.62～0.95)[6]。貝伐珠單抗預(yù)計(jì)仍是癌癥治療的關(guān)鍵藥物，更重要的是，目前貝伐珠單抗聯(lián)合治療的相關(guān)研究正在開展中，有望成為新型靶向聯(lián)合治療的合作伙伴[5]。但使用貝伐珠單抗過程中仍存在對(duì)VEGF通路不敏感、腫瘤組織產(chǎn)生能代償VEGF或招募其他分子并促進(jìn)血管生成等方法帶來的耐藥問題。

1.2 針對(duì)VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitors，TKIs) 靶向VEGFR-1、-2和-3的口服酪氨酸激酶抑制劑西地尼布(Cediranib)，以及可抑制VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)和干細(xì)胞因子(stem cell factor，c-Kit)的帕佐帕尼(Pazopanib)都屬于此類，具有抗血管生成作用。但有研究指出了并不支持西地尼布聯(lián)合化療的低確定性證據(jù)，并且與拉帕替尼單獨(dú)治療相比，帕佐帕尼聯(lián)合拉帕替尼治療可能導(dǎo)致更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR為2.71,95%CI為1.16～6.31)[6]。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)

研究表明，EGFR信號(hào)通路和人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)E6/E7表達(dá)之間存在正反饋回路，HPV能驅(qū)動(dòng)EGFR信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的增殖、存活和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[7]。包含小分子TKI及單克隆抗體兩類。

2.1 小分子TKI EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼(erlotinib)能通過阻斷MUC1陽(yáng)性的宮頸癌中EGFR-CREB/GRbeta-IL-6軸，有效阻止紫杉醇耐藥細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)的富集，克服紫杉醇耐藥的CSCs[8]。吉非替尼(Gefitinib)是一種口服選擇性EGFR抑制劑，具有較強(qiáng)的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用，并可能通過抑制EMT和Wnt/beta-catenin信號(hào)通路抑制癌細(xì)胞侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和周期停滯，從而成為潛在的治療宮頸癌新策略[9]。但近年來小分子TKI更多運(yùn)用于非小細(xì)胞肺癌的治療，在宮頸癌方面更多的是與EGFR信號(hào)通路相關(guān)的基礎(chǔ)研究，仍缺乏有效Ⅲ期臨床試驗(yàn)來證實(shí)該類藥物對(duì)晚期宮頸癌的療效。

2.2 單克隆抗體

2.2.1 西妥昔單抗(Cetuximab) 西妥昔單抗(CET)是一種抗EGFR單克隆抗體，與EGFR的胞外部分結(jié)合并抑制酪氨酸激酶的激活而發(fā)揮作用。在西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑(C)和紫杉醇(P)治療晚期宮頸癌的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)(MITO CERV-2)中，患者分為CP組(n=53)和CP-CET組(n=55),CP和CP-CET組的中位OS分別為17.7個(gè)月和17個(gè)月(單尾P=0.27)，即使用CP-CET并不比單獨(dú)使用CP更有效[10]。

2.2.2 尼莫妥珠單抗(Nimotuzumab) 尼莫妥珠單抗是一種人源化抗EGFR胞外區(qū)的IgG1單克隆抗體。在一項(xiàng)對(duì)順鉑、尼莫妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療局部晚期宮頸癌的療效研究中，尼莫妥珠單抗組和順鉑組的有效率分別為87.0%和67.4%，且尼莫妥珠單抗組的腫瘤局部控制率和近期療效均優(yōu)于順鉑組(P=0.045)，兩組3年OS率分別為87.0%(40/46)和69.6%(32/46)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.070)。尼莫珠單抗組3年P(guān)FS率為73.9%(34/46)，明顯高于順鉑組[50.0%(23/46),P=0.042]。尼莫妥珠單抗不增加不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度[11]。表明順鉑、尼莫單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期宮頸癌安全有效，具有較好的腫瘤局部控制率和無瘤生存率。此外，Chen等[12]對(duì)尼莫妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療晚期宮頸癌做了回顧性評(píng)價(jià)，顯示使用尼莫妥珠單抗的完全緩解率(78.3%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(50%，P=0.035)，兩組中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(未達(dá)27個(gè)月，P=0.037)。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

癌細(xì)胞可能通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子、下調(diào)人類白細(xì)胞抗原和激活免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞來逃避宿主免疫[13]。其中研究最多的免疫檢查點(diǎn)包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed-cell-death protein 1，PD-1)，主要表達(dá)在活化的T和B淋巴細(xì)胞表面，以及程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體(PD-1 ligand 1，PD-L1)，在各種正常和免疫細(xì)胞類型上都有表達(dá)。PD-1與PD-L1結(jié)合可抑制外周血T細(xì)胞的激活，腫瘤常通過這種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[14]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune-checkpoint inhibitors)可阻斷抑制性檢查點(diǎn)信號(hào)，恢復(fù)內(nèi)源性抗腫瘤免疫。

3.1 PD-1抑制劑

3.1.1 納武單抗(Nivolumab) 納武單抗單一制劑在已接受鉑類化療的持續(xù)性/復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中顯示出可接受的安全性和低的抗腫瘤活性[15]。在Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)(NCT02488759)中對(duì)晚期宮頸癌患者進(jìn)行了評(píng)估，其主要終點(diǎn)客觀應(yīng)答率(objective response rate，ORR)為26.3%(95%CI為9.1%～51.2%)，DCR為68.4%(95%CI為43.4%～87.4%)，中位PFS為5.1個(gè)月(95%CI為1.9～9.1個(gè)月)，26.3%(95%CI為9.6%～46.8%)的患者在12個(gè)月時(shí)無進(jìn)展，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡[16]?？烧J(rèn)為納武單抗治療晚期宮頸癌具有一定療效。

3.1.2 帕姆單抗(Pembrolizumab) 帕姆單抗是一種高度選擇性地針對(duì)PD-1的人源化抗體。

Ⅱ期“籃子”研究(NCT02628067)表明，帕姆單抗在晚期宮頸癌患者中顯示出持久的抗腫瘤活性和可控的安全性[17]。一項(xiàng)Ⅲ期雙盲試驗(yàn)(NCT03635567)中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者按1∶1比例隨機(jī)分配給帕姆單抗(200mg)或安慰劑，并根據(jù)研究者的判斷接受貝伐珠單抗，主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總生存期。結(jié)果顯示，在同時(shí)接受或不接受貝伐單抗化療的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中，帕姆單抗組的無進(jìn)展和總生存期明顯長(zhǎng)于安慰劑組[18]。

3.1.3 卡瑞利珠單抗(Camrelizumab) 卡瑞利珠單抗也是一種PD-1抗體。一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究證實(shí)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期宮頸癌患者(n=45)中具有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性，其中ORR為55.6%(95%CI為40.0%～70.4%)，2例完全緩解，23例部分緩解，PFS為8.8個(gè)月[19]。

3.2 PD-L1抗體

3.2.1 阿替唑單抗(Atezolizumab) 阿替唑單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體。但一項(xiàng)聯(lián)合貝伐珠單抗和阿替唑單抗的Ⅱ期研究(NCT02921269)并沒有達(dá)到預(yù)定的療效終點(diǎn)，其中DCR為60%(0%完全緩解，0%部分緩解，60%病情穩(wěn)定)，中位PFS為2.9個(gè)月(95%CI為1.8～6)，中位OS為8.9個(gè)月(95%CI為3.4～21.9)[20]。即添加貝伐珠單抗到PD-L1阻斷中并沒有提高宮頸癌的ORR。

3.2.2 伐魯單抗(Durvalumab) 伐魯單抗是一種人免疫球蛋白單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合。DURVIT是一項(xiàng)非隨機(jī)單臂、開放標(biāo)簽的I期試驗(yàn)，向?qū)m頸癌腫瘤組織內(nèi)以單一劑量水平注射伐魯單抗。由于宮頸癌一般最初會(huì)轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)，在早期局部使用伐魯單抗將把這些抗體準(zhǔn)確地輸送到需要它們的地方，有望延緩甚至防止疾病復(fù)發(fā)的發(fā)生[22]。

CALLA是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究，旨在探索使用伐魯單抗與同期放化療和單純放化療治療局部晚期宮頸癌的療效和安全性。PD-1/PD-L1途徑的同步放化療可能通過增加吞噬、細(xì)胞死亡和抗原提呈而促進(jìn)更具免疫原性的環(huán)境，從而增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的腫瘤監(jiān)視。推測(cè)伐魯單抗在同步放化療的同時(shí)和之后，與單獨(dú)同步放化療相比，將提高Ⅰb2～Ⅳa期宮頸癌患者的無進(jìn)展存活率。實(shí)驗(yàn)中714例患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受伐魯單抗+同步放化療或安慰劑+同步放化療。主要終點(diǎn)是PFS，預(yù)計(jì)完成日期為2024年4月[23]。這是該患者群體中規(guī)模最大的試驗(yàn)之一，CALLA有可能改變臨床實(shí)踐。

4 其他

Tisotumab vedotin是一種針對(duì)組織因子(tissue factor，TF)的實(shí)驗(yàn)性抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates,ADC)，TF是一種在多種實(shí)體腫瘤(包括子宮頸癌)中高度流行的蛋白質(zhì)。一項(xiàng)近期在柳葉刀上發(fā)表的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，Tisotumab vedotin具有持久的抗腫瘤活性，ORR為24%(95%CI為16%～33%，其中包括7個(gè)完全緩解和17個(gè)部分緩解)[24]?？梢?，ADC藥物將成為針對(duì)晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的一種全新靶向治療。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，盡管靶向治療和免疫治療等新手段有望改善晚期復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的預(yù)后，其中不乏對(duì)相關(guān)分子信號(hào)通路的基礎(chǔ)研究與Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)，卻少有藥物能走到Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，從基礎(chǔ)研究完成向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，也仍有諸如靶向藥物耐藥等問題亟待解決。在靶向治療中，解決如何發(fā)現(xiàn)能從此藥物獲益的群體、規(guī)范的用藥時(shí)機(jī)和用藥方法以及耐藥逆轉(zhuǎn)等問題的提出將為更好地制定個(gè)性化治療方案提供思路。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，PD-L1雖然是目前最廣泛驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，通過免疫組化法定量可用于指導(dǎo)患者選擇接受抗PD-1或抗PD-L1抗體，但該方法尚不完善，PD-L1檢測(cè)的臨床效用因癌癥類型和治療方案的不同而有很大差異，作為預(yù)測(cè)模型的利用率仍很低[25]。除上述外存在的其他潛在分子靶點(diǎn)以及靶向治療與放化療、免疫治療等眾多聯(lián)合治療策略是改善晚期宮頸癌治療效果的研究方向，新晉出現(xiàn)的ADC類藥物更是讓人眼前一亮，相關(guān)實(shí)驗(yàn)也正積極開展。隨著對(duì)宮頸癌分子生物學(xué)的進(jìn)一步了解，生物標(biāo)志物可能在預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)方面發(fā)揮重要作用，配合宮頸癌疫苗宣教和接種的普遍開展，相信在不遠(yuǎn)的將來宮頸癌患者數(shù)量將有效減少，晚期宮頸癌患者也將獲得更優(yōu)化的治療方案。