劉 瑩 于生元 顧 平 田軍彪 賈延劼 姜 新 胡風(fēng)云 何志義 杜怡峰 張祥建

1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 河北 石家莊 050004；2中國人民解放軍總醫(yī)院 北京 100853；3河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 河北 石家莊 050030；4河北省中醫(yī)院 河北 石家莊 050013；5鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450052；6遼寧省人民醫(yī)院 遼寧 沈陽 110016；7山西省人民醫(yī)院 山西 太原 030012；8中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 遼寧 沈陽 110001；9山東省立醫(yī)院 山東 濟(jì)南 250021

腦卒中在我國是排名首位的致死性疾?。?］。缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）占腦卒中疾病的60%～70%，患者能否獲得良好預(yù)后，很大程度上取決于是否能迅速地再通閉塞血管和及時(shí)挽救缺血半暗帶［2，3］。因此，時(shí)間窗內(nèi)使用靜脈溶栓藥物已成為治療急性缺血性卒中的重要措施，其療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分。然而，靜脈溶栓的實(shí)施受到溶栓時(shí)間窗、藥物本身的局限以及各地區(qū)卒中單元建設(shè)狀況，使得總體卒中患者接受靜脈溶栓治療僅為4.1%［4］。因此，急性IS 治療過程中“神經(jīng)保護(hù)，減少再灌注損傷、抑制缺血級聯(lián)反應(yīng)以減輕神經(jīng)功能缺損”作為血管再通之外的另一種特異性治療手段［5，6］，其合理使用亦顯得尤為重要。復(fù)方曲肽在腦梗死患者、新生兒缺血缺氧性腦病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中顯示出其改善缺血腦組織血供、保護(hù)神經(jīng)組織的作用。本研究采用多中心回顧性資料分析，對復(fù)方曲肽治療急性IS 的安全性和有效性開展進(jìn)一步評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集抽取2017 年11 月到2018 年11 月于河北省醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、河北省醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、河北省中醫(yī)醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、遼寧省人民醫(yī)院、山西省人民醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院及山東省立醫(yī)院共9 家醫(yī)院收治的400 例急性IS 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）年齡18～80 歲；（3）根據(jù)病史記錄，發(fā)病14 d 內(nèi)進(jìn)行藥物治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦出血、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)患者；（2）已確診腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者或伴有嚴(yán)重原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；（3）合并嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（4）排除溶栓患者；（5）排除使用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂患者。

最終納入患者400 例。根據(jù)治療用藥情況將患者分為3 組：試驗(yàn)組203 例（復(fù)方曲肽注射液+常規(guī)治療）；對照組85 例（其他神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物+常規(guī)治療）及空白組112 例（常規(guī)治療）。三組患者性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)、病程及疾病分型等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 三組患者基線資料、病程及疾病分型比較

1.2 方法依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分評定卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，比較3 組患者在治療前和治療后（治療2 周后）的NIHSS 評分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效，患者體征及臨床癥狀消失，NIHSS 評分降低＞45%；（2）有效，體征及臨床癥狀明顯改善，NIHSS 評分降低為18%～45%；（3）無效，NIHSS 評分變化率＜18%或患者癥狀加重（形成腦疝）［7］?？傆行?顯效率+有效率。NIHSS 評分變化率=［（治療前總積分-治療后總積分）÷治療前總積分］×100%。

觀察3 組患者改良Rankin 量表（mRS）評分變化情況：描述治療前、治療后（治療4 周后）mRS 評分和評估結(jié)果分布情況。收集治療過程中患者生命體征、血常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖和不良事件記錄進(jìn)行安全性分析。通過診斷內(nèi)容以及用藥情況分析獲得患者的基礎(chǔ)用藥、合并用藥、伴隨用藥情況，并將其作為療效判定的混雜因素予以分析［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SAS 9.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）形式表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料多組間比較采用F檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料，等級資料采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用R 軟件處理本研究所關(guān)注的療效判定混雜用藥情況（基礎(chǔ)治療用藥、合并用藥及伴隨用藥）。篩選合適的協(xié)變量納入傾向評分模型中，采用條件Logistic 回歸計(jì)算兩組研究對象的傾向評分值。采用最鄰近匹配法經(jīng)傾向評分以1∶1 匹配后，按常規(guī)的統(tǒng)計(jì)分析方法比較試驗(yàn)/對照組、試驗(yàn)/空白組的療效差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后NIHSS 評分及療效比較各組治療前NIHSS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=4.41，P=0.11）。治療后各組NIHSS 評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=135.00，P＜0.01）。與基線分值降低程度由高到低為試驗(yàn)組［-4（-15～-1）］、對照組［-1（-12～0）］和空白組［0（-7～0）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=66.91，P＜0.01）。試驗(yàn)組顯效率為84.24%（171/203），對照組為48.24%（41/85），空白組為12.50%（14/112），組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=154.128，均P＜0.05）。試驗(yàn)組總有效率 為 92.61%（188/203），對 照 組 為 57.65%（49/85），空白組為33.04%（37/112），組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=124.614，均P＜0.05）。詳見表2。

表2 各組治療前后NIHSS 評分及改良的Rankin 量表評分評估結(jié)果情況

2.2 治療前后各組mRS 評分分布情況各組治療前mRS 評分分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=1.88，P=0.39）。治療后試驗(yàn)組和空白組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)14 例（5%），可能與研究藥物相關(guān)不良事件為3 例；對照組發(fā)生不良事件3 例（3.53%）；空白組發(fā)生不良事件3 例（2.68%）。各組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.5 混雜用藥分析研究根據(jù)實(shí)際的用藥情況，最終納入與結(jié)局相關(guān)的9 類藥物為協(xié)變量，將其作為混雜因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。9 類藥物分別為：①抗血小板藥；②抗凝降纖藥；③脫水劑；④擴(kuò)容藥；⑤降脂藥；⑥伴隨用藥（包括降糖藥、高血壓藥、抗生素類、呼吸系統(tǒng)藥、泌尿生殖系統(tǒng)藥、消化系統(tǒng)藥及其他伴隨用藥）；⑦中藥制劑；⑧維生素類；⑨其他（包括自由基清除劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥、腦血管擴(kuò)張藥、鈣離子拮抗劑、膜穩(wěn)定劑、側(cè)支循環(huán)藥）。以上協(xié)變量納入Logistic回歸模型，按1∶1 比例，以最近匹配法，匹配容差設(shè)定為0.2 的原則，進(jìn)行各組間兩兩匹配。

2.5.1試驗(yàn)組與對照組傾向指數(shù)匹配后分析 匹配前，試驗(yàn)組和對照組在“伴隨用藥”與“合并用藥其他”的使用上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傾向指數(shù)評分后，兩組各獲得96 例匹配病例，兩組的用藥情況均衡可比。經(jīng)傾向指數(shù)評分后，試驗(yàn)組和對照組總有效率和顯效率分別為86.79%（46/53）vs52.83%（28/53）（χ2=14.5，P＜0.05）、73.58%（39/53）vs44.17%（25/53）（χ2=7.73，P＜0.05）。NIHSS 評分相對于基線的變化，試驗(yàn)組降低3（15，1），對照組降低1（12，0），差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（H=5.45，P=0.019）。傾向指數(shù)評分匹配后，第28 天的mRS 評分?jǐn)?shù)據(jù)缺失大于10%，以治療后第14 天的評分?jǐn)?shù)據(jù)補(bǔ)替：兩組組間的mRS 量表中6 個(gè)等級患者分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=13.96，P＜0.05，見表3）。

表3 試驗(yàn)組和對照組傾向性評分后Rankin 量表評分評價(jià)情況[例(%)]

2.5.2試驗(yàn)組與空白組傾向指數(shù)匹配后分析 匹配前，試驗(yàn)組和空白組在伴隨用藥、合并用藥其他、合并用藥維生素類及基礎(chǔ)治療降脂藥，4 類藥物的使用上有顯著差異。經(jīng)傾向指數(shù)評分后，試驗(yàn)組和空白組最終各獲得96 例匹配病例，兩組的用藥情況均衡可比。經(jīng)傾向指數(shù)評分后，試驗(yàn)組和空白組的總有效率、顯效率分別為91.67%（88/96）vs31.25%（30/96）（χ2=73.97，P＜0.05），83.33%（80/96）vs10.42% （10/96） （χ2=102.484，P＜0.05）。NIHSS 評分相對于基線的變化，試驗(yàn)組降低5（15，1），空白組降低0（6，0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=45.41，P＜0.01）。傾向指數(shù)評分匹配后，第28 天的mRS 評分?jǐn)?shù)據(jù)缺失大于10%，以治療后第14 天的評分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)替：兩組組間的mRS 量表中6 個(gè)等級患者分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=35.66，P＜0.01）（見表4）。

表4 試驗(yàn)組和空白組傾向性評分后Rankin 量表評分評價(jià)情況[例(%)]

3 討論

多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)，復(fù)方曲肽注射液在治療腦卒中患者中取得了明顯的療效，可以明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度）、血小板聚集率、微循環(huán)損傷指標(biāo)（血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9）、神經(jīng)功能缺損情況（NIHSS）等指標(biāo)［8，9］。本研究回顧性納入國內(nèi)多家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，樣本量較大，可以較全面地反映復(fù)方曲肽注射液在急性缺血性卒中的療效。

NIHSS 評分是目前臨床最經(jīng)常用來評估急性期的神經(jīng)功能缺損的量表，分為意識障礙（整體評估、問答、指令性動作）、凝視（眼球運(yùn)動）、視野、面癱（面部運(yùn)動）、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)（協(xié)調(diào)能力）、感覺、語言、構(gòu)音障礙（咽喉功能）、忽視，共11 個(gè)大項(xiàng)，總計(jì)42 分。其中意識和肢體運(yùn)動分值占比最重。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組于治療后14 d的NIHSS 分值較基線降低程度分別優(yōu)于對照組和空白組，而對照組NIHSS 分值較基線降低程度優(yōu)于空白組；同時(shí)，在顯效率和總有效率上，亦為試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，對照組優(yōu)于空白組?？梢姀?fù)方曲肽注射液對急性缺血性卒中患者急性期臨床癥狀有明顯改善。復(fù)方曲肽注射液中對急性缺血性卒中患者急性期的改善作用分為如下幾個(gè)方面：（1）復(fù)方曲肽注射液含曲克蘆丁，曲克蘆丁可增加血小板內(nèi)cAMP 的含量，顯著抑制血小板黏附到紅細(xì)胞，抑制血小板激活因子，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞而起到抗血栓的作用［10］；（2）它能改善血管損傷狀態(tài)，使毛細(xì)血管通透性降低，改善病灶周圍軟組織水腫狀態(tài)；（3）曲克蘆丁還可增加血氧含量和氧飽和度，改善微循環(huán)，增加局部血流量，減輕水腫［11，12］；（4）改善神經(jīng)元代謝，影響其呼吸鏈，激活腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和酶的活性，改善腦細(xì)胞缺血狀態(tài)［13-15］。最近，Sui 等［16］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方曲肽降低大腦中動脈閉塞再灌注大鼠腦梗死面積，增強(qiáng)神經(jīng)功能，抑制神經(jīng)元凋亡。復(fù)方曲肽通過下調(diào)Caspase 分子減輕缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)元凋亡。

mRS 評分量表是用來衡量腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況，分為6 個(gè)等級。本研究顯示，治療后28 d 左右，試驗(yàn)組患者的Rankin 分值分布上則有更多比例（87% 左右）的患者分布于完全無癥狀-輕度殘疾區(qū)間。提示對于急性IS 患者而言，復(fù)方曲肽注射液的有效性優(yōu)于神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物。由于治療后mRS 數(shù)據(jù)為治療4 周后評估結(jié)果，部分患者數(shù)據(jù)缺失，所以可能出現(xiàn)治療后治療組mRS 評估結(jié)果與空白組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。但經(jīng)過傾向指數(shù)評分后，治療組的mRS 評估結(jié)果優(yōu)于空白組和對照組。復(fù)方曲肽注射液可以改善腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，可能的原因是：（1）復(fù)方曲肽注射液還含有神經(jīng)節(jié)苷脂制劑，可透過血腦屏障，與大腦受損區(qū)域的神經(jīng)組織高度親和，并直接嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜，填補(bǔ)細(xì)胞膜缺損，有效地發(fā)揮其生物學(xué)活性，促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)和新的神經(jīng)細(xì)胞再生［17-19］。Ma 等［20］通過復(fù)方曲肽治療大鼠大腦中動脈閉塞模型研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方曲肽可提高腦勻漿中乳酸脫氫酶水平，顯著提高缺血腦組織超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平。（2）復(fù)方曲肽還顯著誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的血管成熟過程，包括增殖、黏附、遷移和導(dǎo)管形成及刺激大鼠主動脈環(huán)和雞胚絨毛尿囊膜的微血管形成。這些結(jié)果提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明復(fù)方曲肽通過改善氧化應(yīng)激和促進(jìn)血管生成來減輕腦缺血損傷。

本研究試驗(yàn)組、對照組和空白組的不良事件發(fā)生率分別為6.90%（14 例，其中相關(guān)不良事件為0 例），3.53%（3 例）和2.68%（3 例），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究期間，未觀察到發(fā)生嚴(yán)重不良事件。通過以上安全性評價(jià)，復(fù)方曲肽注射液在本研究中顯示出較好的安全性。

本研究回顧性發(fā)現(xiàn)臨床研究階段的用藥種類繁多，且這些用藥在各組的使用情況并不均衡。因此需將臨床試驗(yàn)過程中涉及到的藥物作為本研究療效判定的混雜因素，采用傾向性評分的方法進(jìn)一步處理，以平衡各組間的藥物使用情況。

本研究尚存在不足、亟需解決的問題：（1）本研究采用mRS 作為功能殘疾水平的療效判定指標(biāo)，且可通過電話進(jìn)行隨訪，已在腦卒中的長期預(yù)后研究中廣泛使用。本研究中，Rankin 訪視時(shí)間的節(jié)點(diǎn)設(shè)置為用藥治療后28 d 左右，時(shí)間較短。后續(xù)研究可考慮延長至3 個(gè)月或半年，用以明確復(fù)方曲肽的遠(yuǎn)期療效或預(yù)后（神經(jīng)功能缺損癥狀的改善、疾病復(fù)發(fā)及致殘率、死亡率情況進(jìn)行比較）。（2）其次，由于課題客觀條件不允許，該研究樣本量依然不足，所選取的患者有一定局限性，下一步可進(jìn)行醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)大樣本研究，深入探討臨床上采用復(fù)方曲肽注射液治療缺血卒中的臨床療效及安全性，并分析衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。