吳紫紅 宋恩峰

1重慶北部寬仁醫(yī)院腫瘤科 重慶 401121；2湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科 湖北 武漢 430033；3武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科 湖北 武漢 430060

在全球范圍內(nèi)，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）仍然是目前癌癥死亡的主要原因，近年來(lái)，晚期NSCLC 患者的5 年總生存率不到5%［1］。在過(guò)去20 年間，NSCLC 在治療方面已取得了重要進(jìn)展，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）和免疫療法的使用給肺癌患者帶來(lái)了前所未有的生存益處［2］。然而，晚期難治性NSCLC 的總治愈率和生存率仍然極低，因此，需要對(duì)新藥和聯(lián)合療法進(jìn)行持續(xù)的研究。注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rhTNF）屬于治療用國(guó)家一類生物制品，主要與化療聯(lián)合用于難治性晚期NSCLC 和非霍奇金淋巴瘤，目前已廣泛應(yīng)用于惡性胸、腹腔積液的局部治療，臨床療效確切［3］。霧化吸入可使藥物直達(dá)靶器官，但將rhTNF 霧化吸入用于治療晚期NSCLC 的研究，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。本研究收集我院自2020 年4—10 月利用rhTNF 霧化吸入聯(lián)合吉非替尼治療的40 例表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變的晚期NSCLC 患者，對(duì)其臨床療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)療效較為突出，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年4—10 月在湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科診斷為晚期NSCLC 的患者80 例作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)證實(shí)為NSCLC，且基因檢測(cè)為EGFR 敏感突變。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各40 例。對(duì)照組：男21 例，女19 例；年齡（61.35±4.07）歲；Karnofsky評(píng)分（KPS）（80.18±4.36）分；病理類型：腺癌35例，鱗癌5 例；TNM（tumor node metastasis）分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期20 例。治療 組：男22 例，女18 例；年齡（59.46±3.82）歲；KPS 評(píng)分（80.12±4.58）分；病理類型：腺癌33 例，鱗癌7 例；TNM 分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期18 例。兩組患者上述資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合2015 版《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》［4］中NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)確診為NSCLC，并參照2020 版《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》［5］進(jìn)行TNM 分期，TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期；②血液或組織標(biāo)本經(jīng)基因檢測(cè)確定存在EGFR 因子19 或21 突變，可接受吉非替尼治療；③存在至少1 處可客觀評(píng)估的目標(biāo)病灶；④預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑤KPS 評(píng)分≥70 分；⑥年齡18～70 歲；⑦簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能異常、凝血功能障礙、明顯出血傾向的患者；②正在接受其他相關(guān)治療，可能影響觀察指標(biāo)者；③對(duì)所涉及藥物過(guò)敏者；④有精神障礙或認(rèn)知障礙的患者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)①治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，不能耐受的患者；②治療中途自行中止、未完成預(yù)定療程的患者；③治療中合并其他特殊治療的患者，如放療或其他藥物等治療。

1.5 治療方法對(duì)照組：?jiǎn)渭兪褂眉翘婺崞R魯制藥有限公司；規(guī)格：0.25 g/片）分子靶向治療。用法用量：0.25 g，1 次/d，口服，空腹或與食物同服。療程：連續(xù)用藥21 d 為一個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。

治療組：在使用吉非替尼片靶向治療基礎(chǔ)上，同時(shí)聯(lián)用rhTNF。用法用量：將rhTNF（上海維科生物制藥有限公司；規(guī)格：50 萬(wàn)IU/瓶）100 萬(wàn)IU 溶解于2 mL 0.9%氯化鈉注射液（中國(guó)大冢制藥有限公司；規(guī)格為10 mL：0.09 g）中，將配制好的藥液注入霧化器，囑患者霧化吸入15～20 min，直至藥液吸完為止。療程：每周期連用5 d（d1～d5），每21 d 為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1實(shí)體瘤客觀療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）（2009 RECIST1.1）［6］進(jìn)行目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，無(wú)新病灶；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶直徑總和縮小30%；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶直徑總和減少＜30%或變大＜20%；進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶直徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective remission rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2呼吸系統(tǒng)癥狀評(píng)分 采用肺癌患者“呼吸系統(tǒng)癥狀評(píng)分量表”（簡(jiǎn)稱“量表”），評(píng)價(jià)患者治療前、治療后1 周、治療后3 周時(shí)的評(píng)分；“量表”共涉及3 個(gè)項(xiàng)目，分別為咳嗽咳痰、氣促喘息、胸悶胸痛；每項(xiàng)評(píng)分包括4 個(gè)級(jí)別，分別為0 分、1 分、2 分、3 分，癥狀嚴(yán)重程度依次加重。

1.6.3肺功能指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者治療前后指脈氧飽和度（SpO2）、第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大通氣量（MVV）等肺功能指標(biāo)［7］變化情況。

1.6.4腫瘤標(biāo)志物變化 檢測(cè)兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYfra21-1）等指標(biāo)變化情況。

1.6.5生存期及生活質(zhì)量 比較兩組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，mPFS）差異情況。并根據(jù)KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定兩組患者治療前后日常生活能力狀況［8］。

1.6.6兩種病理類型臨床療效亞組分析 采用卡方檢驗(yàn)、Breslow-day 等方法對(duì)兩種病理類型（腺癌、鱗癌）臨床療效進(jìn)行亞組分析。

1.6.7不良反應(yīng) 觀察記錄兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以率或者構(gòu)成比（%）表示，采用χ2檢 驗(yàn)；計(jì) 量 資 料 以±s表 示，采 用t檢 驗(yàn)。mPFS 采用Log Rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實(shí)體瘤客觀療效比較治療組ORR為50.0%，DCR 為92.5%，對(duì)照組ORR 為27.5%，DCR 為75.0%。組間比較，治療組的實(shí)體瘤客觀療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組實(shí)體瘤客觀療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者呼吸系統(tǒng)癥狀評(píng)分比較治療1 周后，治療組各項(xiàng)癥狀評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），對(duì)照組“咳嗽咳痰”癥狀較治療前無(wú)明顯變化（P＞0.05），其余癥狀均較治療前降低（P＜0.05）；治療3 周后，兩組各項(xiàng)癥狀評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05）。治療1 周、3 周后，治療組各項(xiàng)呼吸系統(tǒng)癥狀評(píng)分的降低程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組呼吸系統(tǒng)癥狀評(píng)分比較（±s）

表2 兩組呼吸系統(tǒng)癥狀評(píng)分比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

胸悶胸痛2.07±0.59 1.98±0.60*1.71±0.65*2.09±0.57 1.22±0.61*#0.88±0.51*#組別對(duì)照組例數(shù)40時(shí)間治療前治療后1 周3 周治療組40治療前治療后1 周3 周咳嗽咳痰2.36±0.65 2.33±0.66**2.27±0.72*2.40±0.68 1.19±0.80*#0.71±0.65*#氣促喘息2.19±0.70 2.14±0.71*1.89±0.71*2.24±0.75 1.23±0.69*#0.86±0.74*#

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較治療后，兩組患者各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；治療組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別對(duì)照組(n=40)治療組(n=40)MVV(L)71.00±4.74 93.07±6.07*70.47±5.50 98.60±4.87*#時(shí)間治療前治療后治療前治療后SpO2(%)89.32±2.45 91.76±1.56*89.42±2.75 97.73±1.87*#FEV1/FVC(%)70.89±1.50 74.44±2.73*70.93±1.62 80.45±2.22*#

2.4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）；治療組患者腫瘤標(biāo)志物水平降低程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別對(duì)照組(n=40)治療組(n=40)Cyfra21-1(ng/mL)24.27±6.12 9.77±3.33*24.03±6.38 4.64±2.35*#時(shí)間治療前治療后治療前治療后CEA(ng/mL)46.89±8.48 26.38±6.73*46.90±8.49 11.11±4.42*#CA125(U/mL)52.29±6.93 35.22±7.24*52.18±7.60 23.55±6.39*#

2.5 兩組患者生存期及KPS 評(píng)分比較對(duì)照組mPFS=9.17 月，治 療 組mPFS=10.39 月，治 療 組患者mPFS 明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）（表5，圖1）。

圖1 兩組患者mPFS 比較

治療后，兩組患者KPS 評(píng)分均較治療前上升（P＜0.05）；治療組患者KPS 評(píng)分上升程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者mPFS 及KPS 評(píng)分比較（±s）

表5 兩組患者mPFS 及KPS 評(píng)分比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別對(duì)照組例數(shù)40 mPFS(月)9.17±0.43 KPS(分)治療組80.18±4.36 85.78±3.90*80.12±4.58 92.0±4.38*#40 10.39±0.21#治療前治療后治療前治療后

2.6 兩種病理類型臨床療效亞組分析對(duì)腺癌及鱗癌病理類型各自開(kāi)展卡方檢驗(yàn)，證實(shí)兩種病理類型對(duì)于不同干預(yù)治療均存在差異（P＜0.05），且總體上干預(yù)因素與療效關(guān)系成立（P＜0.05）。采用Breslow-day方法進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P＞0.05，說(shuō)明兩種病理類型與干預(yù)因素不存在交互效應(yīng)，療效具有一致性。分層分析后合并效應(yīng)，得到CMH OR值為0.225，P＜0.05，這一結(jié)果已經(jīng)控制了潛在混雜因素，說(shuō)明rhTNF 聯(lián)合吉非替尼治療相對(duì)吉非替尼單藥治療療效更突出（表6）。

表6 兩種病理類型臨床療效亞組分析

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組：腹瀉4 例，皮疹5 例，厭食1 例，肝功能異常1 例，總發(fā)生率為27.5%（11/40）。治療組：腹瀉5 例，皮疹3 例，口腔炎1 例，惡心嘔吐2 例，發(fā)熱1 例，總發(fā)生率為30%（12/40）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生整體較輕微，經(jīng)積極對(duì)癥治療后均可緩解；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著基因組研究的深入，針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)基因突變的定向療法發(fā)展迅速，晚期NSCLC 患者的治療出現(xiàn)了新的前景［9］。前期研究證實(shí)，在EGFR 突變的晚期NSCLC 患者的PFS 和生活質(zhì)量方 面，EGFR-TKI 優(yōu) 于 鉑 類 治 療 方 案［10］。EGFRTKI 藥物已經(jīng)覆蓋了晚期NSCLC 的一線、二線和三線治療［11］。吉非替尼是一種口服活性EGFR 選擇性抑制劑，一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期IPASS 研究顯示，在EGFR 突變的晚期NSCLC 患者中，吉非替尼對(duì)PFS、客觀緩解率影響顯著，因此吉非替尼被批準(zhǔn)用于EGFR 敏感突變的NSCLC 的一線治療［12］。

目前rhTNF 已廣泛應(yīng)用于惡性胸腔、腹腔積液的治療，臨床收效良好。但將rhTNF 霧化吸入治療晚期NSCLC 的報(bào)道甚少。rhTNF 是一種炎癥細(xì)胞因子，它是一種特異性單克隆抗體，在免疫調(diào)節(jié)、體內(nèi)平衡功能和細(xì)胞組織中發(fā)揮重要作用，常用于生物制劑的靶點(diǎn)，主要有通過(guò)線粒體途徑直接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞、激活炎性因子損傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞等［13，14］。Sun 等［15］研究證實(shí)，腫瘤壞死因子聯(lián)合5-氟尿嘧啶可增強(qiáng)對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的抗腫瘤作用。Gong 等［16］的一項(xiàng)關(guān)于結(jié)腸癌小鼠模型腹腔熱灌注化療的研究發(fā)現(xiàn)，rhTNF 和雷替曲塞在42 ℃高溫下聯(lián)合使用在體外和體內(nèi)均有抗腫瘤作用。

霧化治療主要指氣溶膠吸入療法，吸入給藥是治療慢性阻塞性肺疾病的主要策略［17］。晚期NSCLC 患者多伴隨氣道阻塞，呼吸系統(tǒng)癥狀突出，霧化吸入可使藥物分散成微小的霧滴或微粒，使其懸浮于氣體中，并進(jìn)入呼吸道及肺內(nèi)充分吸收，潔凈氣道，濕化氣道，以達(dá)到局部及全身治療的目的。

本研究結(jié)果顯示，rhTNF 霧化吸入聯(lián)合吉非替尼能提高EGFR 敏感突變NSCLC 的臨床療效，顯著改善呼吸系統(tǒng)癥狀、肺功能、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)，提高生活質(zhì)量，一定程度延長(zhǎng)生存期，且不同病理類型（腺癌/鱗癌）療效相同。治療過(guò)程中雖然存在腹瀉、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)程度為輕中度，經(jīng)積極處理可緩解，表明rhTNF 霧化吸入聯(lián)合吉非替尼治療療效較突出，安全性好，患者耐受程度較高，值得推廣應(yīng)用。但本研究樣本量偏小、隨訪時(shí)間短，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大研究數(shù)量及隨訪時(shí)間，以探討rhTNF 霧化吸入聯(lián)合吉非替尼治療EGFR 敏感突變NSCLC 的臨床價(jià)值。