李雪蓉 謝新立 何 勇 馮洪燕 周 瑩 卜麗紅

1武漢大學(xué)人民醫(yī)院PET 中心暨分子影像中心 湖北 武漢 430060；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 河南 鄭州 450052；3武漢大學(xué)中南醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 湖北 武漢 430071

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）主要包括侵蝕性葡萄胎（invasion mole，IM）、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CC）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）及上皮性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor,ETT）［1］。GTN 起源于胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞，其好發(fā)于20～40 歲的育齡期婦女，常表現(xiàn)為持續(xù)不規(guī)則陰道流血或葡萄胎排空后4～6 周子宮仍未恢復(fù)到正常大??；由于腫瘤分泌各種激素，可出現(xiàn)乳房增大、乳頭乳暈著色，甚至有初乳樣分泌等臨床癥狀，GTN 診斷主要依靠于臨床病史及絨毛膜促性腺激素（β-HCG）的升高或是依靠刮宮后的組織學(xué)診斷［2］。

GTN 為世界范圍內(nèi)臨床上治愈率最高的惡性腫瘤之一，研究顯示只要及時做出正確診斷，初始化療方案合理規(guī)范，其治愈率可接近100%［3］。但是GTN 是一種侵襲性高并且發(fā)展迅速的腫瘤，其主要通過血行轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，其次是陰道、盆腔、肝、腦等部位，除了常見實質(zhì)臟器的轉(zhuǎn)移，還可轉(zhuǎn)移到頸部、淋巴結(jié)和皮膚等部位［4，5］。所以，GTN 早期癥狀可能并不明顯，且可由于轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)出非婦科疾病的首發(fā)臨床癥狀，如因肺轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)咯血、因腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)不明原因的腦出血，甚至因淚腺轉(zhuǎn)移而引起視力損害和眼眶腫脹以及因小腸轉(zhuǎn)移引起腹痛和小腸穿孔為其臨床表現(xiàn)等［6-8］，這樣就很容易造成誤診。而影像對于檢測GTN 轉(zhuǎn)移部位、準(zhǔn)確分期及治療評估起著關(guān)鍵作用，雖然臨床上可以通過超聲檢測子宮肌壁有無異?；芈晛硖崾居袩o惡變，但它在鑒別GTN 病變浸潤范圍，評估療效及疾病轉(zhuǎn)歸方面受到一定限制。而MRI 在GTN 診斷和子宮肌層浸潤方面較其他影像學(xué)方法有明顯優(yōu)勢，可以很好地顯示子宮的解剖分層，但僅靠MRI 難以做出綜合評價，如對于非常規(guī)轉(zhuǎn)移灶的判斷等，另外CT 也只能檢測到40% 的隱匿病灶［9，10］。上述傳統(tǒng)影像學(xué)檢查是基于疾病的解剖學(xué)變化，而PET/CT 成像是一種相對無創(chuàng)的功能成像技術(shù)，可以提供腫瘤組織的代謝信息，有助于識別早期局部區(qū)域和遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移，評估治療效果，然后調(diào)整治療方案，有助于準(zhǔn)確評估病情。而本文旨在探討18F-FDG PET/CT 在GTN 中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016 年7 月1 日—2019 年7月1 日行18F-FDG PET/CT 檢查并且獲得其書面知情同意GTN 患者22 例（其年齡范圍為18～53 歲）。育齡期女性患者行18F-FDG PET/CT 檢查，時間均為月經(jīng)來潮前1 周或者月經(jīng)后1 周以除外附件及宮腔內(nèi)生理性攝取。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受18F-FDG PET/CT 檢查的患者；（2）可以通過病史及血β-HCG 的升高或是依靠組織學(xué)診斷為GTN。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他惡性腫瘤病史；（2）臨床病例資料不完整；（3）患者主動要求退出本研究。

1.2 顯像方法及圖像分析儀器為德國Siemens公司的Biography TruePoint 64（52 環(huán)）PET/CT。注射18F-FDG 前空腹6 h 以上，有糖尿病病史患者應(yīng)將血糖水平控制在11.0 mmol/L 以內(nèi)，非糖尿病患者血糖水平需控制在7.0 mmol/L 以內(nèi)。在患者安靜、平臥狀態(tài)下按2.96～7.77 MBq/kg 靜脈注射18F-FDG 后靜息40～60 min，采集前囑患者飲水1 000 mL 左右，并于掃描前排空膀胱。PET 圖像行衰減校正及迭代法重建，得到冠狀、矢狀、橫斷面CT、PET 及PET/CT 融合圖像。由兩位有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同閱片，對病灶代謝異常區(qū)勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），獲得SUVmax，通過PET/CT 圖像進(jìn)行診斷及評估。

2 結(jié)果

2.118F-FDG PET/CT 在GTN 診斷及分期方面的應(yīng)用18F-FDG PET/CT 檢查顯示5 例患者病變特征（表1），其18F-FDG PET/CT 病灶代謝及β-HCG異常升高，兩者一致。鑒于GTN 治療方案根據(jù)FIGO 分期和預(yù)后評分系統(tǒng)而制定，而這類腫瘤受有無轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位及轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等不同因素的影響，其治療方案及預(yù)后都不同。如圖1，18F-FDG PET/CT 不僅可以診斷原發(fā)灶，還可以發(fā)現(xiàn)其余的轉(zhuǎn)移灶。所以，根據(jù)其檢查結(jié)果可以對患者進(jìn)行了FIGO 分期及FIGO 預(yù)后評分（表1），以指導(dǎo)后期治療方案的制定。再如圖2，患者在接受8 個周期化療后再次予以18F-FDG PET/CT 評估療效，雖然子宮和骨骼的代謝活動受到抑制，但大腦左側(cè)頂葉結(jié)節(jié)和肺結(jié)節(jié)代謝仍然活躍，隨后根據(jù)PET/CT 檢查再次調(diào)整化療方案，患者在化療后，予以5 次局部腦放療，頭痛有所緩解。

表1 5 例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤初診患者一般臨床特征及病變情況

圖1 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者(女，44 歲)的18F-FDG PET/CT顯像圖、實體圖及病理圖

圖2 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者(女，48 歲)治療前后18F-FDG PET/CT 顯像圖對比

2.218F-FDG PET/CT 在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤評價治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)監(jiān)測的應(yīng)用接受18F-FDG PET/CT檢查并進(jìn)行治療的GTN 患者共17 例（表2）。根據(jù)18F-FDG PET/CT 的檢測結(jié)果顯示接受治療后9例患者病灶活性尚存，8 例患者病灶活性受抑，結(jié)合PET/CT 顯像結(jié)果及時調(diào)整化療方案。

根據(jù)GTN 患者18F-FDG PET/CT 檢查結(jié)果、治療方案的變化及隨訪（表3），得出17 名患者中有13 名（76%）制定了正確的治療計劃。另外，有24%的患者改變了他們原來的治療計劃，重新制定了更加準(zhǔn)確的治療方案。如病例4（表2）因“絕經(jīng)60 d，陰道流血”進(jìn)行了清宮，術(shù)后每周復(fù)查β-HCG，但隨訪β-HCG 不降反升，由于β-HCG 仍升高，給予9 次VCM 方案化療，后行18F-FDG PET/CT 檢查示子宮腔內(nèi)、雙肺部分結(jié)節(jié)及左側(cè)胸膜仍代謝活躍，考慮該化療方案療效不顯著，遂重新更改化療方案，給予EMA-CO 方案化療，經(jīng)4 次化療后血β-HCG 值較前下降，患者病情得以緩解及改善。

表2 18F-FDG PET/CT 在評估滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤療效中的應(yīng)用

表3 18F-FDG PET/CT 對17 例GTN 患者治療方案的影響

3 討論

目前GTN 的治療方案是根據(jù)FIGO 分期與評分、是否有生育需求、年齡和經(jīng)濟(jì)情況等多因素而實施個體化治療［11］。如FIGO 評分為0～6 分風(fēng)險較低的患者可以首先進(jìn)行單藥化療，而FIGO 得分≥7 且患有高危疾病的患者，需要從一開始就可以使用聯(lián)合劑化療［12］。據(jù)文獻(xiàn)顯示，F(xiàn)IGO 分期Ⅱ期中的附件及宮旁的轉(zhuǎn)移灶由于婦科相關(guān)檢查缺乏特異性及靈敏度而容易漏診或誤診［13］，同時臨床上對不同可疑轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行病理確診困難，所以臨床上通?？吹疥幍擂D(zhuǎn)移才診斷為Ⅱ期，這樣部分病灶尚未完全累及陰道的Ⅱ期患者誤診成了Ⅰ期；另外，Ⅲ期患者中的肺轉(zhuǎn)移主要根據(jù)胸部CT 檢出，但隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CT 分辨率逐步提高，肺部結(jié)節(jié)檢出率增加，但其中很多肺結(jié)節(jié)卻很難由病理確診，所以，也有部分患者被過度地診斷為Ⅲ期。而PET/CT 可以區(qū)分CT 檢查中假陽性病變，然后定位真正的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行相應(yīng)的治療（如圖1），從而實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。

18F-FDG PET/CT 不僅可以進(jìn)行患者的診斷及分期，還可進(jìn)行療效評估以及檢測隱匿的化學(xué)耐藥性病變（如圖2），從而對復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展患者重新制定更為精確的治療方案。雖然β-HCG 作為臨床上診斷GTN 的腫瘤標(biāo)志物，其以β-HCG 水平的測定（β-HCG＜3.1 U/L 為正常值）為主要診斷依據(jù)，病程中患者β-HCG 水平隨著病程時間延長逐漸上升，有的甚至達(dá)100 000 U/L 以上，但這并不表示可以及時診斷復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的部位，多達(dá)30%的Ⅲ期GTN 患者在完成化療后雖然血β-HCG 水平正?；怯跋駥W(xué)上卻發(fā)現(xiàn)持續(xù)的肺部轉(zhuǎn)移性病變，這再次說明化療后僅靠檢測血β-HCG 值可能是不準(zhǔn)確的［14］。即β-HCG 滴度升高表明僅存在GTN 可能，但不能精確定位與分期，以及難以對治療療效進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。此外，不能排除低水平β-HCG 的GTN 患者發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性，例如曾有文獻(xiàn)報道持續(xù)低水平β-HCG 的GTN 患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移病灶［15］。另外，復(fù)發(fā)的患者或初次化療療效不佳的患者預(yù)后較差，而臨床上每輪治療后β-HCG 至少降20%～25%才認(rèn)為治療有效，所以，盡管GTN 對化療療效反應(yīng)可能較好，但是由于血β-HCG 值在檢測時間內(nèi)沒有及時降低，頻繁更改化療方案，使患者有可能發(fā)展為化療耐藥性并最終死亡，所以鑒別那些化療療效不佳的耐藥性病灶對于患者預(yù)后十分關(guān)鍵。如表3 所示，正是在PET/CT 結(jié)果的指導(dǎo)下，及時制定更有效的化療方案，使患者病情得到緩解。有研究表明，PET/CT 不僅有助于評估異常部位的轉(zhuǎn)移或區(qū)分壞死和/或出血組織繼發(fā)的淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，而且在化療耐藥或復(fù)發(fā)的情況下，尤其是PSTT 或ETT 患者，PET/CT 成像可以精確地檢測化療耐藥患者孤立的轉(zhuǎn)移部位以便指導(dǎo)手術(shù)干預(yù)，而輔助性手術(shù)治療方案對化療耐藥的患者，特別是對于某些孤立病灶的患者，如對于孤立的子宮或肺等病灶具有較好針對性，可取得良好的治療效果［4，16］。所以，PET/CT 在確定耐藥性病灶后，對這部分患者進(jìn)行及時干預(yù)，可減輕患者痛苦，甚至提供更多治愈的機(jī)會。

以往的研究表明，F(xiàn)-FDG PET/CT 對于GTN在鑒別常規(guī)影像學(xué)檢查中無法確定病變性質(zhì)方面提供了更多信息，如可切除轉(zhuǎn)移灶的精確定位［17］。而本研究也顯示了PET/CT 在評估GTN 復(fù)發(fā)和化學(xué)耐藥性方面的作用，它可能及早發(fā)現(xiàn)代謝活躍的腫瘤病變部位。所以，使用18F-FDG PET/CT 不僅可以確定腫瘤和轉(zhuǎn)移灶、明確GTN 患者的臨床分期和預(yù)后評分，PET/CT 還有助于明確化療療效，確定患者病灶的活性，這對制定或調(diào)整更為合理的化療方案至關(guān)重要，避免對化療無反應(yīng)的患者由于缺乏清晰性化療方案而進(jìn)行過度化療，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥及耐藥性，如病例3 及病例5（表2）的18F-FDG PET/CT 檢查均顯示病灶活性受抑，但是β-HCG 仍然較高，這2 例患者的后續(xù)治療方案的選擇是根據(jù)PET/CT 檢查結(jié)果及時進(jìn)行調(diào)整，以免患者過度化療。

綜上所述，雖然目前關(guān)于18F-FDG PET/CT 在GTN 的應(yīng)用的文獻(xiàn)報道并不多，并且迄今為止國內(nèi)外文獻(xiàn)中對于GTN 的研究僅限于病例報告和較少案例系列，而在本研究中病例數(shù)量相對過往研究報道病例較多，雖具有一定局限性，但初步研究表明18F-FDG PET/CT 有助于識別化療后持續(xù)存在高水平β-HCG 患者原發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性疾病的部位，在指導(dǎo)GTN 患者的治療方案的制定、評估治療反應(yīng)和監(jiān)測復(fù)發(fā)或殘留的腫瘤組織中具有一定的價值，其中化療耐藥患者治療后進(jìn)行PET/CT 比常規(guī)檢查更有用，可以確定耐藥部位，指導(dǎo)患者后續(xù)治療方案的制定。18F-FDG PET/CT 可能成為在常規(guī)成像技術(shù)診斷模糊的情況下用作解決問題的技術(shù)手段。但是為了確定PET/CT 在GTN 患者中的更多潛在作用，還需積累更多的樣本量，以便對其進(jìn)行更加深入的探討。