胡猛 牛三強 陳艷 劉寧

子宮內膜癌是一種多發(fā)于圍絕經期及絕經后女性生殖系統的惡性腫瘤之一。大多數子宮內膜癌病人早期癥狀不典型而被誤診為功能性子宮出血、月經紊亂等，從而延誤病情，嚴重威脅病人生命健康[1]。子宮內膜癌病人年齡范圍很廣，涵蓋了年輕和老年女性，但總體正在偏向老年化，而老年子宮內膜癌病人的臨床預后較差[2]。因此，早診斷、早治療是提高老年子宮內膜癌病人生存預后的關鍵。熱休克蛋白(HSP)70是一種高度保守的應激反應蛋白，與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關[3]。內脂素(visfatin)為脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有促炎、胰島素樣作用，同時也與機體的代謝、免疫反應和癌癥發(fā)生有關。研究表明，visfatin與乳腺癌、結腸癌、胃癌等的發(fā)生發(fā)展密切相關[4]。糖類抗原724(CA724)是一種高分子糖蛋白抗原，劉玲等[5]發(fā)現其在子宮內膜癌組織中異常高表達，陽性率可達76.9%。本研究分析了血清HSP70、visfatin、CA724水平與老年子宮內膜癌病人不同臨床病理特征的關系，并探討其對老年子宮內膜癌的輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年12月至2021年3月收治的125例老年子宮內膜癌病人(子宮內膜癌組)。納入標準：(1)經病理組織學檢查診斷為子宮內膜癌；(2)初診病人；(3)入院前未行手術，放、化療等抗腫瘤治療；(4)臨床資料完整者；(5)均簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他系統惡性腫瘤；(2)伴有嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全；(3)近6個月內使用性激素者。子宮內膜癌組病人年齡60～74歲，平均(66.61±5.72)歲；病理類型：子宮內膜樣腺癌83例，非子宮內膜樣腺癌例42例；腫瘤直徑：≥4 cm 54例，<4 cm 71例；TNM分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期38例，Ⅲ期45例，Ⅳ期23例；腫瘤組織分化程度：高分化37例，中分化43例，低分化45例。另選擇我院老年健康體檢人員100例(對照組)，年齡61～72歲，平均(66.50±4.93)歲。2組受試者的年齡相比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審批通過(20180115)。

1.2 方法 采集2組研究對象空腹狀態(tài)下外周靜脈血4 mL，3500 r/min離心15 min，取上清液置于-80 ℃冰箱中待測。應用ELISA法檢測2組受試者血清HSP70、visfatin水平，采用磁微粒化學發(fā)光法(AUTO 2000全自動化學發(fā)光免疫分析儀)檢測血清CA724水平。HSP70 ELISA試劑盒購自上海萊茵生物科技有限公司，visfatin ELISA試劑盒購自北京百奧森泰生物技術有限公司。所有操作均按照儀器及試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 2組血清HSP70、visfatin、CA724水平比較 子宮內膜癌組血清HSP70水平低于對照組，血清visfatin、CA724水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組血清HSP70、visfatin、CA724水平比較

2.2 不同臨床病理特征病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較 不同年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、腫瘤直徑、病理類型的老年子宮內膜癌病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；血清HSP70、visfatin、CA724水平在不同TNM分期、腫瘤組織分化程度以及是否發(fā)生淋巴結轉移組間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較

2.3 血清HSP70、visfatin、CA724對老年子宮內膜癌的診斷價值 ROC曲線分析結果顯示，血清HSP70、visfatin、CA724預測子宮內膜癌的AUC分別為0.697(95%CI：0.573～0.820，P=0.004)、0.728(95%CI：0.610～0.846，P=0.001)、0.736(95%CI：0.621～0.852，P=0.001)，對應的敏感度/特異度分別為0.721/0.694、0.765/0.711、0.765/0.789。聯合檢測的AUC為0.878(95%CI：0.801～0.955，P<0.001)，敏感度、特異度分別為0.872、0.824，見圖1。

圖1 血清HSP70、visfatin、CA724診斷老年子宮內膜癌的ROC曲線分析

3 討論

子宮內膜癌是指發(fā)生于女性子宮內膜的原發(fā)性上皮惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、侵襲性強及預后差等特點。子宮內膜癌的發(fā)病機制目前尚未明確，但其發(fā)病原因可能與長期持續(xù)的雌激素刺激、子宮慢性炎癥及長期高脂肪飲食等因素有關[6]。研究表明，高齡子宮內膜癌病人比年輕婦女預后差，且隨著年齡增長，子宮內膜癌的發(fā)病率增加，可能的原因是老年病人的免疫力相對較差[2]。B超、分段診刮、宮腔鏡和細胞學檢查等技術的快速發(fā)展，雖使子宮內膜癌的早期發(fā)現率有明顯提高，但仍有部分子宮內膜癌病人首次診斷時即為晚期[7]。因此，早期診斷子宮內膜癌對老年病人的治療及預后有重要意義。

HSP是一類當細胞暴露于熱療、缺血、缺氧、毒素或其他應激時胞內異常表達增多的蛋白，其在許多生物學或病理學過程中起著重要作用，包括細胞分化、基因表達、免疫系統調節(jié)、細胞衰老、程序性細胞死亡和致癌作用。同時，HSP也參與癌變、血管生成、細胞增殖和侵襲性的過程，被證明與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關[8]。HSP70是HSPs家族中最保守且最為重要的一員，其抗凋亡活性可以保護癌細胞免受環(huán)境壓力的影響。同時，HSP70水平的升高不僅可刺激抗腫瘤免疫反應，也可提高誘導免疫耐受的功能[9]。王鑫等[10]報道稱，HSP70在結腸癌組織中表達升高，與腫瘤的分化程度、腫瘤分期和淋巴結轉移有關。王巍等[11]研究發(fā)現，十二指腸腫瘤切除術病人血清HSP70水平降低，且HSP70水平與TNM分期和生存預后相關。visfatin是一種在內臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，有調控細胞凋亡、增殖及炎癥因子表達的作用[12]。Zhang等[13]的研究表明，visfatin蛋白或mRNA表達下調能夠促進癌細胞凋亡并減弱腫瘤的生長。Cymbaluk-Poska等[14]研究發(fā)現，血清visfatin是子宮內膜癌發(fā)病的重要預測因子，血清visfatin水平升高有助于子宮內膜癌的早期診斷和預后判斷。CA724屬于腫瘤糖蛋白抗原，由單抗B72.3識別，是高相對分子質量黏蛋白類癌胚抗原性質腫瘤標志物[15]。研究發(fā)現，CA724在消化道腫瘤和卵巢癌病人的血清中明顯升高[16]。Bian等[17]的研究報道稱，CA724在子宮內膜癌病人的血清中表達升高，且與病人的淋巴結轉移有關，對子宮內膜癌的發(fā)生有診斷價值。本次研究結果顯示，老年子宮內膜癌病人血清HSP70水平低于健康對照者，血清visfatin、CA724水平高于健康對照者，與以往研究結果相一致。而隨著TNM分期的增加、組織分化程度的降低和淋巴結轉移，血清HSP70水平逐漸降低，血清visfatin、CA724水平逐步升高，說明血清HSP70、visfatin、CA724水平變化與子宮內膜癌的病情進展密切相關。ROC曲線分析提示：HSP70、visfatin、CA724聯合檢測時的AUC、敏感度和特異度均高于單獨檢測，說明三項指標聯合檢測診斷老年子宮內膜癌的價值更高。

綜上所述，老年子宮內膜癌病人血清HSP70水平降低，血清visfatin和CA724水平升高；血清HSP70、visfatin、CA724水平變化與子宮內膜癌的病情變化密切相關，且HSP70、visfatin、CA724聯合檢測能夠提高子宮內膜癌診斷的敏感度及特異度，可以作為早期診斷老年子宮內膜癌及病情變化的生物標志物。