白新鳳，徐梅先，曹利靜，康 磊，趙 欣

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科，河北 石家莊 050031)

膿毒癥是全球重要的公共衛(wèi)生問題，病死率在世界范圍內(nèi)仍高達(dá)30%～60%[1]，是兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit,PICU)死亡的主要原因。對(duì)于膿毒癥的預(yù)后，特別是在膿毒癥的早期，還缺乏特異度或敏感度高的指標(biāo)來預(yù)測(cè)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEU)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血乳酸(blood lactic acid,Lac)及血清白蛋白(serum albumin,ALB)廣泛用于PICU患兒，但用于評(píng)估小兒膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道很少，如何根據(jù)這些數(shù)據(jù)來評(píng)估膿毒癥患兒的預(yù)后仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。本研究通過分析ALB及其與炎癥因子的關(guān)系，探究ALB及相關(guān)比值對(duì)兒童膿毒癥死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性研究方法，收集2015年5月—2020年5月河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院PICU收治的膿毒癥患兒193例作為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)：符合Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患兒；②接受化療、糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療的患兒；③入院前短期內(nèi)有大量失血或輸血史的患兒；④中斷治療、自動(dòng)出院的患兒。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(倫理號(hào)2018013)。

1.2研究指標(biāo)

1.2.1一般資料 收集患兒性別、年齡、28 d生存情況。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及相關(guān)評(píng)分 記錄患兒入住PICU 24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：WBC、NEU、CRP、PCT、Lac及ALB。記錄小兒死亡危險(xiǎn)(pediatric risk of mortality Ⅲ,PRISM Ⅲ)評(píng)分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman直線相關(guān)分析，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)價(jià)ALB及相關(guān)比值對(duì)膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，并繪制其Kaplan-Meier生存曲線，比較ALB及相關(guān)比值不同組生存時(shí)間。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 193例膿毒癥患兒根據(jù)28 d生存情況分為存活組132例和死亡組61例。2組性別、年齡、合并膿毒性休克、機(jī)械通氣、連續(xù)性血液凈化治療、1 h后抗菌治療、感染部位分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 存活組與死亡組膿毒癥患兒一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data of children with sepsis between survival group and death group (例數(shù)，%)

2.2存活組和死亡組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及PRISM Ⅲ評(píng)分比較 死亡組PRISM Ⅲ評(píng)分高于存活組，ALB低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組WBC、NEU、CRP、PCT、Lac差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 存活組與死亡組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及PRISM Ⅲ評(píng)分比較Table 2 Comparison of laboratory indexes and PRISM Ⅲ score between survival group and death group

2.3ALB與各指標(biāo)相關(guān)性分析 ALB與PRISM Ⅲ評(píng)分、NEU、CRP、Lac呈正相關(guān)(P<0.05)； ALB與WBC、PCT無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 ALB與各指標(biāo)相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis between ALB and various indicators

2.4存活組與死亡組ALB比值分析 死亡組NEU/ALB、CRP/ALB、Lac/ALB均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 存活組與死亡組ALB比值比較Table 4 Comparison of ALB ratio between survival group and death group

2.5PRISM Ⅲ評(píng)分、ALB及ALB相關(guān)比值預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的價(jià)值 ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積為0.596[95%CI(0.513,0.679),P=0.033]，截?cái)嘀禐?9.695 g/L時(shí)，敏感度為34.8%，特異度為91.8%；PRISM Ⅲ評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積為0.605 [95%CI(0.518,0.692),P=0.019]，截?cái)嘀禐?0.815分時(shí)，敏感度為45.9%，特異度為75.0%；NEU/ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積為0.648 [95%CI(0.565,0.731),P=0.001]，截?cái)嘀禐?.458時(shí)，敏感度為32.8%，特異度為90.2%；CRP/ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積為0.674 [95%CI(0.587,0.760),P<0.001]，截?cái)嘀禐?.776時(shí)，敏感度為39.3%，特異度為95.5%。Lac/ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積為0.770 [95%CI(0.681,0.860),P<0.001]，截?cái)嘀禐?.122時(shí)，敏感度為70.5%，特異度為92.4%。Lac/ALB對(duì)膿毒癥患兒28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，且敏感度最高，特異度僅次于CRP/ALB；CRP/ALB對(duì)膿毒癥患兒28 d死亡預(yù)測(cè)的特異度最高，但預(yù)測(cè)價(jià)值不及Lac/ALB，且敏感度較低。見圖1。

圖1 膿毒癥患兒28 d死亡預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predicting 28-day mortality in children with sepsis

2.6Kaplan-Meier生存曲線 以膿毒癥患兒28 d預(yù)后為結(jié)局，ALB正常組存活率高于ALB低水平組，平均生存時(shí)間長于ALB低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PRISM Ⅲ評(píng)分正常組存活率高于PRISM Ⅲ評(píng)分高水平組，平均生存時(shí)間長于PRISM Ⅲ評(píng)分高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NEU/ALB正常組存活率高于NEU/ALB高水平組,平均生存時(shí)間長于NEU/ALB高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRP/ALB正常組存活率高于CRP/ALB高水平組,平均生存時(shí)間長于CRP/ALB高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Lac/ALB正常組存活率高于Lac/ALB高水平組,平均生存時(shí)間長于Lac/ALB高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6，圖2。

表6 膿毒癥患兒生存時(shí)間比較Table 6 Comparison of survival time of children with sepsis

3 討 論

ALB反映機(jī)體的營養(yǎng)狀況，是一種急性期蛋白，膿毒癥患兒血清ALB水平出現(xiàn)急性下降，與預(yù)后不良相關(guān)[2]。Lac水平是循環(huán)性休克診斷、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后的可靠參數(shù)[3]。血清Lac主要由肝臟代謝，其升高的病理生理是復(fù)雜的[4]。這兩個(gè)參數(shù)各自獨(dú)立預(yù)測(cè)病死率，兩者正常的高?；颊呖赡軙?huì)被錯(cuò)誤地認(rèn)為預(yù)后良好，將兩者結(jié)合產(chǎn)生比值Lac/ALB可進(jìn)一步增加預(yù)測(cè)價(jià)值。尤其對(duì)于肝腎功能異常以及營養(yǎng)狀況較差的膿毒癥患者，Lac/ALB的預(yù)后評(píng)估作用優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用Lac或ALB。本研究結(jié)果顯示，死亡組Lac/ALB高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Choi等[5]研究了兒童膿毒癥患者(n=90)的Lac/ALB，結(jié)果表明Lac/ALB增加與器官衰竭發(fā)展相關(guān)，對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后評(píng)估具有較高的敏感度和特異度，可以作為死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在PICU環(huán)境中鑒別死亡時(shí)的ROC曲線下面積為0.867。本研究結(jié)果顯示，Lac/ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積為0.770。數(shù)值差異可能與樣本量不同有關(guān)。Shin等[6]從多中心檢索數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果提示，Lac/ALB在預(yù)測(cè)28 d死亡方面顯著高于單一指標(biāo)。王標(biāo)等[7]通過多因素Logistic回歸分析證實(shí)，Lac/ALB是預(yù)測(cè)多器官功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與膿毒癥死亡之間存在顯著相關(guān)性。

有研究表明，早期較高的NEU與膿毒癥嚴(yán)重程度增加相關(guān)[8]。但NEU預(yù)測(cè)膿毒癥的作用仍存在疑問，因?yàn)閴毫Α⑺幬?、?chuàng)傷和異常骨髓形成都可能導(dǎo)致這些變化[9]。本研究結(jié)果顯示，死亡組ALB低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒28 d死亡的ROC曲線下面積較小，敏感度較低。對(duì)由NEU和ALB組成的與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的指標(biāo)NEU/ALB進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后的ROC曲線下面積為0.648，高于ALB的ROC曲線下面積0.596。但NEU/ALB預(yù)測(cè)膿毒癥患兒預(yù)后的敏感度較低。NEU/ALB可以作為膿毒癥休克預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[10]。Pagano等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NEU/ALB是直腸癌和姑息性胰腺癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。考慮到本研究結(jié)果NEU/ALB的敏感度并不令人滿意，有必要建立一個(gè)納入NEU/ALB多變量模型或評(píng)分系統(tǒng)，以更好地預(yù)測(cè)膿毒癥患者的臨床結(jié)局。

近年來，CRP/ALB作為反映全身炎癥和營養(yǎng)狀況的綜合指標(biāo)，作為感染、惡性腫瘤等疾病患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)被廣泛研究[12]。本研究結(jié)果顯示，存活組和死亡組CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡組CRP/ALB高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等[13]報(bào)道，入院時(shí)CRP/ALB與嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者的預(yù)后呈正相關(guān)。在一項(xiàng)針對(duì)經(jīng)急診室入院的老年患者的研究中，在年齡>65歲的患者中，入院時(shí)CRP/ALB與住院全因病死率相關(guān)[14]。CRP/ALB已被證明是急性胰腺炎患者死亡的預(yù)測(cè)因子[15]。CRP/ALB可以預(yù)測(cè)各種惡性腫瘤的總生存率[16]。本研究結(jié)果表明，較高的CRP/ALB與PICU患者病死率升高相關(guān)。然而，在單中心研究中，CRP/ALB預(yù)測(cè)死亡的敏感度并不高。因此，需要進(jìn)行大型多中心研究來證實(shí)這些結(jié)果，并建立CRP/ALB作為危重ICU患者預(yù)測(cè)預(yù)后的有用指標(biāo)。

總之，Lac/ALB、NEU/ALB、CRP/ALB是很容易獲得的、敏感的預(yù)后指標(biāo)，可以識(shí)別預(yù)后最差的膿毒癥患兒。Lac/ALB可以作為一種新的預(yù)測(cè)因子，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分層。所有膿毒癥患兒在進(jìn)入PICU時(shí)推薦應(yīng)用上述比值，特別是Lac/ALB來指導(dǎo)臨床決策。