楊書婷 綜述 羅芳 審校

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江杭州 311100）

馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)結(jié)締組織疾病，常累及心血管、骨骼和眼部，也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和皮膚組織等，90%～95%的MFS 由纖維蛋白原‐1（fibrillin‐1，F(xiàn)BN1）基因突變所致，少數(shù)由TGFBR1基因或TGFBR2基因突變引起［1-2］。

FBN1基因位于15q21.1，由65個外顯子組成，編碼的FBN1蛋白分子量約320 kD，是一種彈性蛋白相關(guān)糖蛋白，是細(xì)胞外基質(zhì)中微纖維的主要成分，維持著彈性纖維的長期穩(wěn)定性，在心血管、骨骼、眼等組織器官中發(fā)揮重要作用，截至2020年3 月，已報道3 000 多名不同的MFS 患者，已發(fā)現(xiàn)FBN1基因1 800 多種致病性變異，以錯義突變常見，其次為無義突變、微小插入或缺失突變，拷貝數(shù)變異和其他結(jié)構(gòu)變異也可導(dǎo)致該病［3-4］。FBN1基因有3個主要結(jié)構(gòu)域，包括47個表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域、27個潛在轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域和微纖維蛋白結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域在防止FBN1蛋白水解、促進FBN1單體與其他微纖維組分之間的相互作用及穩(wěn)定微纖維結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮重要作用，微纖維通過彈性層與平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮下基底膜的相互連接維持主動脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。FBN1 蛋白可通過潛在轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF‐β）的生物利用度，當(dāng)FBN1基因突變，不能編碼FBN1蛋白，TGF‐β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被干擾，蛋白降解、彈性纖維結(jié)構(gòu)與功能破壞，導(dǎo)致廣泛的血管重塑、結(jié)締組織的進行性破壞，以及主動脈瘤及心臟瓣膜病變的發(fā)生［5-6］。

兒童與成人型MFS 發(fā)病率約1/5 000，25%～35%為基因新發(fā)突變，在積極正確地管理下，其預(yù)期壽命可與普通人群接近。新生兒馬方綜合征（neonatal Marfan syndrome，nMFS）的發(fā)病率約1/10 000，遠(yuǎn)低于兒童和成人型MFS，92%為基因新發(fā)突變，臨床表型重，預(yù)后差，多于嬰兒期死亡［7］。本文就MFS 目前的診療進展作一綜述，期待能進一步提高臨床醫(yī)護對MFS的認(rèn)識，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，盡可能使MFS患兒獲得良好預(yù)后。

1 MFS的診斷

1.1 臨床特征

MFS 發(fā)病無種族與性別差異，由于基因組印記、表觀遺傳修飾、環(huán)境影響等原因，患者臨床表型多樣，主要表現(xiàn)為主動脈根部進行性擴張、晶狀體異位、骨骼畸形，還有主動脈其他部位擴張、動脈瘤、心臟瓣膜脫垂、拇指征及手腕征、骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)凸、肌病、漏斗胸、近視、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、硬腦膜擴張、自發(fā)性氣胸、皮膚褶皺等表現(xiàn)［8-10］。2019年Laganà等［11］使用3D幾何模型測量分析了MFS 受試者的腭形態(tài)，發(fā)現(xiàn)MFS 患者存在高腭弓、上頜收縮等顱面畸形表現(xiàn)，與MFS 患者在睡眠期間上氣道塌陷、阻塞性通氣障礙有關(guān)，其上頜生長模式尚需進一步研究。兒童MFS 以主動脈竇部擴張常見，可合并二尖瓣脫垂，與成人期嚴(yán)重的二尖瓣關(guān)閉不全和心內(nèi)膜炎發(fā)生有關(guān)［12-13］。nMFS 極為罕見，除與經(jīng)典型MFS的共有特征外，還有肢體屈曲攣縮、“老年”貌等特征，多數(shù)在產(chǎn)前檢查時已能發(fā)現(xiàn)相關(guān)異常［14］。經(jīng)典型MFS的主要死亡原因為主動脈夾層或破裂，而nMFS的主要死亡原因是二尖瓣和/或三尖瓣關(guān)閉不全及主動脈根部擴張相關(guān)的充血性心力衰竭、肺動脈高壓。

1.2 輔助檢查及基因檢測

超聲心動圖、心臟CT、心臟MRI 是診斷MFS的檢查手段。心臟CT 血管造影能確定動脈瘤的擴張程度，但存在一定局限性，如在升主動脈中可能存在心臟運動產(chǎn)生的偽影，且有輻射性，不適合多次檢查。心臟MRI 無輻射性，且較CT 有更好的檢查效果。

MFS 為常染色體顯性遺傳，基因檢測有助于診斷及鑒別診斷，常用的測序方法包括Sanger 測序、二代測序、多重連接探針擴增技術(shù)［2，15-16］。在nMFS 中，約86%的FBN1基因突變位點聚集在外顯子24～33 內(nèi)，該區(qū)也被稱為“新生兒區(qū)”，研究者發(fā)現(xiàn)位于24～33號外顯子突變熱點的先證者，病死率高，且具有嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)表型，預(yù)后較差［7］。但2020 年Willis 等［17］報道了1 例24歲存在FBN1G1013R 突變的MFS 男性患者，突變位點位于25 號外顯子，其9 月齡時發(fā)現(xiàn)二尖瓣脫垂、主動脈根部擴張，但無臨床表現(xiàn)；18 月齡時因反復(fù)嘔吐出現(xiàn)進行性呼吸窘迫及室上性心動過速，心臟彩超示腱索斷裂；3歲行二尖瓣置換術(shù)，8歲行主動脈根部置換術(shù)，后未再行手術(shù)治療；目前僅口服藥物，僅有輕度運動不耐受，不影響生活質(zhì)量，該報道指出FBN1G1013R 突變發(fā)生在高度保守區(qū)域，且已在其他4名無遺傳關(guān)系的MFS患者中發(fā)現(xiàn)相同突變，其出現(xiàn)心臟受累的時間均較晚，預(yù)期壽命均較長，因此，研究者提出1歲前有MFS表現(xiàn)和早期心臟受累的嬰兒，其預(yù)后將非常差，攜帶FBN1G1013R 突變的患者可能預(yù)后良好，但不能排除手術(shù)干預(yù)產(chǎn)生的影響，也不能排除是否有其他基因保護機制降低了此類患者的病情嚴(yán)重性。2021 年Arnaud 等［4］評估了1 575 名MFS 患者及其親屬之間基因型和表型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)提前終止密碼子突變患者的主動脈事件及嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的發(fā)生風(fēng)險較高，預(yù)期壽命縮短，但晶狀體異位的發(fā)生風(fēng)險較低；另外，半胱氨酸參與二硫鍵的形成，對維持FBN1蛋白三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性具有重要作用，根據(jù)框內(nèi)突變對FBN1蛋白半胱氨酸含量的影響，可初步評估疾病嚴(yán)重程度。Stengl等［5］提出了可預(yù)測主動脈受累程度的指標(biāo)，分別為血液循環(huán)中TGF‐β 水平、半胱氨酸水平、動脈迂曲度、主動脈生物力學(xué)參數(shù)、基因型-表型相關(guān)性等，但還需大量前瞻性的研究支持，并且由于MFS 致病基因突變的多樣性及臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，目前MFS的基因型及臨床表型的關(guān)系尚無定論［18］。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國際上關(guān)于MFS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是根特標(biāo)準(zhǔn)（Ghent criteria），1996年首次定義，2010年重新修訂［19-20］（表1），更新后的根特標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)主動脈根部擴張、晶狀體異位的重要性，由于某些特征的外顯率與年齡有關(guān)，在兒童患者中需謹(jǐn)慎使用根特標(biāo)準(zhǔn)［7］。系統(tǒng)評分（表2）用于評估MFS患者的特征性癥狀，總分20分，7分以上有診斷價值［20］。

表1 修訂版根特標(biāo)準(zhǔn)

表2 MFS的系統(tǒng)特征評分

2 MFS的治療

2.1 藥物治療

心血管疾病是MFS 患者的主要致死因素，如主動脈夾層或破裂、主動脈瘤、心臟瓣膜脫垂、心內(nèi)膜炎、心肌病、心力衰竭等。MFS 的藥物治療旨在限制主動脈的擴張速度、延緩心血管疾病進展，無法達(dá)到治愈目的，藥物治療仍是目前MFS的研究熱點。

β受體阻滯劑能降低主動脈近端血流動力學(xué)壓力、延緩主動脈根部擴張，被推薦為MFS 的一線治療藥物，普萘洛爾或阿替洛爾廣泛用于兒童，美托洛爾和比索洛爾常用于成人［21-22］。但2017 年一項系統(tǒng)評價指出尚缺乏確鑿證據(jù)證明β受體阻滯劑在降低MFS 病死率及主動脈相關(guān)手術(shù)率方面的有效性，且具有一定不良反應(yīng)，β受體阻滯劑作為預(yù)防MFS 患者主動脈并發(fā)癥的主要療法仍有很大挑戰(zhàn)［23］。

與單獨使用β 受體阻滯劑治療的MFS 患者相比，加用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）可進一步預(yù)防或減輕主動脈壁的病理進展、減緩主動脈根部擴張，并能夠減少已行主動脈根部置換術(shù)患者的主動脈弓部擴張，目前報道的可用于治療兒童MFS 的ARB 類藥物有氯沙坦、厄貝沙坦，但需要大型臨床試驗進一步證實［24-27］。研究［28］指出，在小鼠模型中使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑比單獨使用ARB更能延緩升主動脈擴張，MFS 患者中首例使用沙庫巴曲纈沙坦的病例報告表明，這種治療可改善MFS 相關(guān)的心肌病，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療可能是一種新的MFS治療方法。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）具有降低動脈壓力、延緩動脈硬化的作用，研究發(fā)現(xiàn)FBN1基因突變能增強TGF‐β 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，而ACEI 類可降低TGF‐β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，因此被推薦用于MFS患者的治療，鈣通道拮抗劑可促進血管重塑、改善血管內(nèi)皮功能，但其治療MFS 的安全性和有效性臨床證據(jù)有限，應(yīng)用時需謹(jǐn)慎［29-31］。

當(dāng)患者對β受體阻滯劑有嚴(yán)重不良反應(yīng)時，可考慮使用ARB 或ACEI、鈣通道阻滯劑等藥物替代［32］。2021 年Deleeuw 等［28］指出，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、催產(chǎn)素受體拮抗劑、絲裂原活化蛋白激酶級聯(lián)抑制劑、γ‐氨基丁酸等可能是未來MFS的藥物治療靶點，心血管疾病的斑馬魚模型、人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞MFS 體外模型等研究可幫助確定新型藥物的療效及安全性，MFS 未來的藥物研究充滿了機遇與挑戰(zhàn)。

2.2 手術(shù)及其他治療

2.2.1 手術(shù)治療 “Bentall‐de Bono”主動脈根部置換術(shù)的創(chuàng)立使MFS 患者的中位生存年齡得到了提高，目前該手術(shù)已多次改良［33］。當(dāng)患者升主動脈在主動脈竇水平的直徑＞4.5 cm 時，建議預(yù)防性手術(shù)治療。主動脈直徑/體表面積＜2.75 cm/m2的患者被認(rèn)為發(fā)生主動脈夾層的風(fēng)險較低，2.75～4.25 cm/m2的患者發(fā)生主動脈夾層的風(fēng)險為中度，＞4.25 cm/m2則為高風(fēng)險，如有主動脈夾層家族史、主動脈擴張速率＞5～10 mm/年或左心室擴張導(dǎo)致嚴(yán)重的主動脈瓣關(guān)閉不全等情況，可考慮更早手術(shù)干預(yù)［34］。

在nMFS患兒中，嚴(yán)重瓣膜功能不全可造成充血性心力衰竭，藥物治療效果不佳時，盡早考慮手術(shù)修復(fù)或置換二尖瓣、三尖瓣，但長期預(yù)后不詳，且三尖瓣置換術(shù)后血栓發(fā)生率較高，心臟移植可能是nMFS患兒的最終選擇［7，14］。

主肺動脈（main pulmonary artery，MPA）擴張是較主動脈擴張更嚴(yán)重的血管和結(jié)締組織受累標(biāo)志，MFS患者需定期檢查MPA情況。Stark等［35］回顧性研究了135 名MFS 患兒，發(fā)現(xiàn)MPA 擴張者其主動脈擴張、二尖瓣脫垂及晶狀體異位、全身多臟器受累的發(fā)生率高于無MPA 擴張患兒。MPA 擴張較常見的合并癥為肺動脈瘤，MPA 夾層者較少見。

對于新生兒期發(fā)現(xiàn)FBN1基因異常但尚無臨床表現(xiàn)者，平時需避免劇烈哭吵及活動，定期行超聲心動圖檢查，根據(jù)體表面積評估主動脈內(nèi)徑Z值情況，并記錄主動脈擴張速率，確診MFS 或發(fā)現(xiàn)主動脈開始擴張后，可開始口服β受體阻滯劑，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，常規(guī)半年至1年進行1次影像學(xué)檢查，若主動脈根部Z值≥3或主動脈擴張速率＞5～10 mm/年或出現(xiàn)心血管系統(tǒng)臨床癥狀時，應(yīng)加強隨訪頻率，并可預(yù)防性手術(shù)治療，這部分患兒若突變位點位于24～33 號外顯子內(nèi)，預(yù)后可能較差，若位于其他區(qū)域，其預(yù)后目前尚不完全明確［7，36］。

2.2.2 其他治療 晶狀體異位是MFS 患者眼部受累的常見表現(xiàn)，早期手術(shù)干預(yù)可避免青光眼等遠(yuǎn)期致盲并發(fā)癥的發(fā)生，Sahay等［37］報道了一種顯微鏡引導(dǎo)下的晶狀體抽吸技術(shù)，用于治療兒童晶狀體前脫位。

約60%的MFS 患者存在脊柱側(cè)彎，嚴(yán)重時可致明顯的骨骼畸形、疼痛、限制性通氣功能障礙。其嚴(yán)重程度通過測量Cobb 角評估，當(dāng)Cobb 角＜25°，建議姿勢矯正訓(xùn)練并定期隨訪；當(dāng)25°≤Cobb角≤40°且無明顯癥狀時，可予支具治療；若Cobb角＞40°或引起癥狀時，建議手術(shù)治療［38-39］。

3 MFS產(chǎn)前診斷及干預(yù)

對MFS 高風(fēng)險妊娠家庭需進行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前基因檢測。nMFS 的產(chǎn)前診斷多基于心血管系統(tǒng)的異常，Wang 等［40］報道了1 例25 周的胎兒，無MFS 家族史，胎兒心臟超聲示多瓣膜發(fā)育不良、心臟擴大，股骨超聲發(fā)現(xiàn)其長度大于同胎齡的+2 SD，引產(chǎn)后臍血基因檢測為FBN1基因新發(fā)突變，確診nMFS，作者進一步指出與nMFS 相關(guān)最常見的心血管異常包括心臟擴大、瓣膜返流、主動脈和/或肺動脈根部擴張、瓣膜脫垂等，當(dāng)心臟擴大嚴(yán)重，導(dǎo)致充血性心力衰竭、肺部體積受壓，嚴(yán)重時造成患兒死亡。

Veiga‐Fernández等［41］也指出nMFS最常見的產(chǎn)前檢查結(jié)果是心血管異常，若產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)心臟問題，應(yīng)進一步檢查其他部位有無異常。nMFS 患兒生后15個月內(nèi)的病死率約73.68%，早發(fā)性MFS的產(chǎn)前診斷具有很大的挑戰(zhàn)性，需多學(xué)科參與。

Wang 等［42］運用胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（pre‐implantation genetic diagnosis，PGD）的方法幫助一對夫婦（父親為MFS 患者）產(chǎn)下一個無致病基因突變、無先天性心臟畸形的新生兒，截至目前已有多項報道［43-44］運用PGD 方法篩選胚胎中的致病突變，除MFS 外，PGD 方法也可用于其他單基因遺傳病，結(jié)合三代測序技術(shù)，進一步為具有遺傳病高風(fēng)險的家庭獲得健康的后代。

4 小結(jié)

MFS 可累及全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)不一，不典型患者診斷時需與其他結(jié)締組織疾病相鑒別，確診后建議盡早口服藥物干預(yù)，密切隨訪心臟、大血管情況，必要時手術(shù)干預(yù)。nMFS 患兒生后即發(fā)病，進展快，病情重，早診斷早治療有助于改善患兒預(yù)后。評估主動脈受累程度、明確基因型-表型關(guān)系將對創(chuàng)建更準(zhǔn)確的風(fēng)險分層系統(tǒng)、建立有效的遺傳咨詢及個性化診療方案具有重要意義。產(chǎn)前遺傳診斷對于MFS 高遺傳風(fēng)險的家庭意義重大，需加強這部分家庭的產(chǎn)前咨詢意識。關(guān)于MFS 的治療，建議由包括臨床遺傳學(xué)家、心臟病學(xué)家、眼科醫(yī)生、骨科醫(yī)生和心胸外科醫(yī)生等在內(nèi)的多學(xué)科團隊進行綜合管理，為延長MFS 患者的生存年限、提高其生活質(zhì)量而努力。