陳玉蘭 楊秀芳 陳簡 施尚文 朱僑偉 廖小卒 張明光

（廣東省中山市人民醫(yī)院 1.新生兒科；2.體外膜肺氧合技術小組；3.血管外科，廣東中山 528400）

體外膜肺氧合技術（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）起源于19世紀50年代［1］，是一種中短期替代危重患者心肺功能的體外生命支持技術［2］，能明顯提高生存率。Bartlett 等［3］于1977年首次為1例胎糞吸入綜合征合并重癥肺炎和新生兒持續(xù)肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）的新生兒成功進行ECMO 治療。根據Extracorporeal Life Support Organization（ELSO）2021 年數據顯示［4］，新生兒呼吸系統(tǒng)疾病ECMO 支持治療的存活率可達73%，新生兒心臟疾病存活率為44%。我國新生兒開展ECMO治療起步較晚，近幾年隨著ECMO技術不斷成熟與在新生兒重癥監(jiān)護室的廣泛推廣，該技術應用于新生兒疾病的例數有所增多，但總量仍不多。結合新生兒的特殊性，ECMO治療存在多種并發(fā)癥風險，應用時尤需特殊關注。因此患兒的選擇、ECMO 啟動時機、建立有效的血管通路、ECMO的有效管理及并發(fā)癥的防治是應用ECMO技術救治危重新生兒成敗的關鍵。本文就近7 年ECMO 技術在我院患有PPHN 的新生兒中的臨床應用進行回顧分析，總結臨床應用經驗，為進一步提高ECMO技術應用于危重癥新生兒提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2015 年1 月至2021 年12 月在廣東省中山市人民醫(yī)院新生兒科收治的接受了ECMO治療的11 例新生兒為研究對象，其中男7 例，女4例，年齡≤3 d，平均年齡（32±27）h，出生體重2.13～3.58 kg。有3例為早產兒，其余為足月兒。病種分布為：胎糞吸入綜合征6例，新生兒呼吸窘迫綜合征4 例，肺泡毛細血管發(fā)育不良（alveolar capillary dysplasia，ACD）1 例。11 例患兒均在生后出現不同程度的肺動脈高壓，并引起心房和/或動脈導管水平血液的右向左分流，出現嚴重低氧血癥，診斷PPHN。PPHN 指患兒生后肺血管助力持續(xù)性增高，引起的心房和/或動脈導管水平血液的右向左分流，出現嚴重的低氧血癥等癥狀［5］。采集患兒ECMO 治療前后的氧合指數（oxygenation index，OI）、乳酸（lactic acid，Lac）、肺動脈壓及ECMO 治療后的并發(fā)癥等資料。OI=［平均氣道壓（mm Hg）×吸入氧濃度（%）×100］/動脈氧分壓（mm Hg）（導管后）［5］。11 例患兒均有不同程度的高Lac血癥，均已行血及尿串聯質譜檢查，均未見異常，結合患兒ECMO技術支持后血Lac水平有下降，考慮為患兒在ECMO 技術支持前出現缺氧所致?；純罕O(jiān)護人均已簽署書面知情同意使用ECMO?；純旱幕举Y料見表1。

表1 11例ECMO患兒基本資料

1.2 ECMO的適應證及禁忌證

根據我國《新生兒呼吸衰竭體外膜肺氧合支持專家共識》、ELSO 最新發(fā)布的新生兒呼吸衰竭及兒童心臟衰竭指南［6-8］，我院選擇應用ECMO 的適應證為：（1） 導致心肺衰竭的病因可逆；（2）肺動脈高壓導致右心室功能障礙，需正性肌力藥物評分＞40 分；（3）呼吸衰竭患兒：OI＞40 超過40 h；OI＞20 超過20 h，且呼吸困難持續(xù)惡化；嚴重低氧血癥（PaO2＜40 mm Hg，經積極呼吸支持，病情仍繼續(xù)惡化）；血pH＜7.15，血Lac 水平≥5 mmol/L，無尿持續(xù)12～24 h。禁忌證［6］：（1）已發(fā)現致死性的出生缺陷；（2）Ⅲ級或Ⅲ級以上腦室內出血；（3）不可逆的腦損害；（4）難控制的出血。

1.3 ECMO設備

ECMO 由Medtronic 離心泵、氧合器、肝素涂層ECMO套裝、動靜脈插管、變溫系統(tǒng)及活化凝血時間（activated clotting time，ACT） 檢測儀等組成。若患兒在ECMO治療同時肺動脈壓力持續(xù)居高不下，給予一氧化氮氣體流量控制儀治療。若患兒在ECMO 治療同時出現無尿、肌酐和尿素氮＞2倍正常值或難救治的高鉀等情況，在ECMO循環(huán)管道中接連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）系統(tǒng)。

1.4 患兒管理

1.4.1 ECMO 前檢查 患兒ECMO 前行血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質、血氣分析、顱腦B超、心臟彩超、胸部X線檢查，并提前抽1管血備用（為基因檢測備用）。

1.4.2 通路建立及管路預充 11 例患兒均應用靜脈-動脈通路進行ECMO 治療，其中1 例建立股動靜脈的血管通路，另10例均建立右側頸總動脈-右側頸內靜脈的血管通路。插管型號動脈選擇8～10 F，靜脈選擇10～12 F。采用0.9%氯化鈉溶液預充管路排氣，然后用1單位懸浮紅細胞（加入肝素1 mg/單位紅細胞）排出管路晶體液，加入5%碳酸氫鈉5 mL，最后加入10%葡萄糖酸鈣3 mL。

1.4.3 抗凝管理 插管前給予肝素0.5～1 mg/kg抗凝，5 min 后查ACT 在220～250 s 之間即可插管。在ECMO治療期間持續(xù)泵入肝素5～50 U/(kg·h)，每2 h 監(jiān)測ACT，每4 h 監(jiān)測血小板計數、凝血功能（凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、D‐二聚體），維持ACT在160～220 s，纖維蛋白原＞1.5 g/L，活化部分凝血活酶時間在50～80 s，血小板計數＞50×109/L。每4 h 檢查ECMO 管路有無血栓。

1.4.4 循環(huán)管理 持續(xù)監(jiān)測患兒動脈壓，使其維持在40～65 mm Hg。由于大多數ECMO治療患兒容易出現液體超載，應根據患兒出量選擇入量，必要時可使用利尿劑或CRRT。

1.4.5 呼吸機管理 ECMO治療期間，為使患兒肺部得到休息，選擇低機械通氣參數，壓力控制+同步間歇指令通氣模式：吸入氧濃度21%～30%，氣道峰壓＜20 cm H2O，吸氣末正壓5～10 cm H2O，呼吸頻率20～25 次/min，吸氣時間0.4～0.5 s，潮氣量4～6 mL/kg。

1.4.6 ECMO流量及氣體管理 ECMO流量設定在100～150 mL/(kg·min)，根據血流動力學監(jiān)測情況、導管后血氣分析、血Lac 水平、血氧飽和度、尿量等調整ECMO流量、氧流量及氧濃度。

1.4.7 ECMO治療期間的其他管理 ECMO治療期間患兒需鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。期間患兒肺動脈壓力持續(xù)居高不下，可應用降低肺動脈壓的藥物和吸入一氧化氮治療。若患兒出現液體超載、腎功能衰竭等情況，在循環(huán)穩(wěn)定的情況下給予利尿、CRRT。在整個操作過程中需注意無菌原則，預防發(fā)生院內感染。由于此類患兒通常病情極危重，ECMO治療前胃腸道已存在缺血缺氧，因此腸內營養(yǎng)需根據患兒病情而定。由于在ECMO治療期間一直抗凝治療，患兒比較容易出現各臟器出血，期間密切觀察患兒病情、定期監(jiān)測各項凝血功能指標，每日行顱腦B 超觀察是否有腦室內出血及腦梗死。

1.4.8 ECMO 撤離 每日監(jiān)測患兒胸片、心臟彩超、顱腦B超，評估患兒心肺腦情況?；純喊Y狀改善，胸片提示透亮度下降，心臟彩超提示肺動脈壓下降，可逐漸下調ECMO參數，同時上調呼吸機參數，ECMO 流量以每小時20 mL 逐漸下調，當流量下降至50 mL/min，呼吸機通氣調整至完全支持狀態(tài)，即可考慮夾管撤離ECMO。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

11例合并PPHN患兒在應用ECMO技術支持前均行機械通氣呼吸支持、維持體循環(huán)壓力、西地那非、前列地爾等治療；由于條件所限，僅1 例ACD 患兒應用吸入一氧化氮治療。11 例患兒中有10 例撤機成功，撤機成功率91%（10/11）；存活8例，死亡3例（1例因ECMO堵管，2例因發(fā)生并發(fā)癥后，監(jiān)護人放棄治療），存活率73%（8/11）。11例患兒ECMO 治療時間26～185 h，平均治療時間（81±50）h；呼吸機治療時間57～392 h，平均治療時間（198±105）h；住院時間2～49 d，平均住院時間（22±15）d。

2.2 ECMO治療前后臨床指標比較

11例患兒ECMO治療24 h后OI值、血Lac水平較ECMO 治療前均顯著改善（P＜0.05）；其中10 例患兒ECMO治療24 h后肺動脈壓力較ECMO治療前均顯著下降（P＜0.05），1例患兒在EMCO治療期間肺動脈壓力呈進行性升高，監(jiān)護人簽字放棄治療后死亡，最后確診為ACD。見表2。

表2 ECMO治療前后臨床指標比較

2.3 并發(fā)癥

1例患兒在ECMO 治療期間出現管路堵塞，建議重新置管，但患兒監(jiān)護人簽字拒絕，緊急撤離ECMO后，患兒出現嚴重低氧血癥，經積極搶救無效死亡。11例患兒均出現血小板減少癥，有5例發(fā)生顱內出血，其中3例為Ⅰ級（腦室管膜下出血），1例為Ⅱ級（無腦室擴張腦室內出血），1例為Ⅳ級（腦室內及腦實質出血）；出現彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）1 例，胃出血1 例，肺出血2 例，腎功能不全1 例，穿刺處出血3例。其中有1例患兒因在外院出現低氧血癥時間超過24 h，且有心臟驟停1 次，缺氧時間長，我院ECMO團隊緊急到當地醫(yī)院給予ECMO支持后轉運至我院，出現胃出血、DIC，48 h 后出現Ⅳ級顱內出血，患兒雖然OI 值、血Lac 水平有下降，但肺動脈壓力呈進行性升高，考慮到患兒在EMCO支持期間出現Ⅲ級以上顱內出血及難控制的出血，是EMCO支持的禁忌證，經ECMO支持治療163 h后，建議監(jiān)護人放棄ECMO支持，最終死亡。尸檢肺組織病理提示肺泡擴張欠佳，肺泡間隔增寬，小的薄壁血管增生伴不規(guī)則擴張，符合ACD（圖1）；全外顯子測序顯示chr16:86544330 染色體上FOXF1基因存在變異，為NM_001451.3:c.155C＞A(p.Ser52Tyr)新變異，父母親均為野生型（圖2）。該變異目前未見文獻及大規(guī)模人群變異頻率數據庫（如Genome Aggregation Database）報道。有文獻報道與該變異同一密碼子的其他變異在ACD 患者中檢出，并且為新變異［9］；相關的動物實驗證明其能夠影響蛋白功能［10］。結合該患兒臨床表現、尸檢肺組織病理結果及全外顯子測序結果，該患兒確診為ACD。

圖1 第11 例患兒肺組織病理結果（蘇木精-伊紅染色，×200） 肺泡擴張欠佳，肺泡間隔增寬，小的薄壁血管增生伴不規(guī)則擴張。

3 討論

ECMO技術應用的目的是保障機體循環(huán)和氣體交換，為衰竭的心臟和/或肺臟的恢復、心肺移植及供體捐獻贏得時間［11］。國外ECMO 技術主要應用于呼吸病例，尤其是新生兒呼吸衰竭病例［12］。然而我國新生兒開展ECMO治療起步較晚，新生兒病例的數量及ECMO管理技術，均落后于國外先進中心。2008 年，我國才有報道ECMO 技術應用于兒科領域，在新生兒中的應用甚少［13］。

PPHN是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，并引起心房和/或動脈導管水平血液的右向左分流，出現嚴重低氧血癥，病死率相對較高。PPHN的常規(guī)治療包括機械通氣呼吸支持、維持正常體循環(huán)壓力、給予血管擴張劑等，而對于嚴重的PPHN，在常規(guī)治療后病情仍不改善，且符合ECMO應用適應證的患兒，可接受EMCO支持［14］。

國外有學者研究［15］顯示行ECMO 支持治療的1 569 例PPHN 患兒存活率為81%，發(fā)現其存活率與接受ECMO 支持治療的時間長短有關，7 d 能撤機的患兒存活率達88%，ECMO治療時間越長其存活率越低，主要與支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生相關。本研究患兒存活率為73%，較國外學者報道［15］存活率稍低，可能與本研究樣本量少及我院ECMO技術早期應用于新生兒治療期間管理欠成熟有關。其中有1例患兒在接受ECMO支持治療8 d后撤機，其余10 例患兒均在接受ECMO 支持治療7 d 內撤機。ECMO支持治療后的臨床指標較治療前有明顯改善。

本研究中有1例患兒在接受ECMO支持治療期間肺動脈壓力呈進行性升高，無法撤機，最后監(jiān)護人簽字放棄，結合全外顯子測序結果及尸檢肺組織病理結果，確診為ACD。ACD 呈常染色體顯性遺傳，是一種嚴重的發(fā)育性肺病，肺泡毛細血管發(fā)育不全導致其無法與肺泡上皮細胞接觸，生后出現持續(xù)性低氧血癥和嚴重PPHN，病死率為100%，目前無存活病例報道［16］。ACD病理學特點包括肺泡及小葉發(fā)育異常，肺泡單位縮小、數量減少，肺毛細血管密度減少，肺泡間質增厚，部分肺靜脈位置異常、附著于肺小動脈，肺動脈管壁中層增厚，其中，肺動脈管壁增厚和肺毛細血管密度低及肺靜脈位置異常，是最突出的組織學特征［17］。ACD 的病因尚未明確，有報道40%ACD與FOX 轉錄因子基因簇缺乏有關［17］。國外有報道［18］，對診斷為致死性肺部疾病的173 例新生兒進行尸檢，發(fā)現超過一半為ACD。國內報道ACD病例甚少， 到目前為止國內報道過2 例ACD［16-17，19］。ACD 的診斷主要依靠肺部活檢及尸檢結果。然而，由于國內患兒家屬思想觀念的限制導致新生兒肺部活檢及尸檢較難開展，從而導致ACD確診率不高。

ECMO支持治療期間相關臨床指標及并發(fā)癥可直接影響患兒的結局及預后。一項多中心研究顯示［20］，新生兒及兒科患兒在ECMO支持治療期間，出現腎損害的高達60%～70%，且腎損傷與ECMO治療時間延長及病死率增加相關。ECMO治療由于血流動力學的改變，出現血流停滯和形成湍流，膜氧合器的壓力差及血液泵支持下的高剪切力，導致溶血、血小板減少和出血。有文獻報道在ECMO治療15 min內就會發(fā)生血小板損傷，且持續(xù)ECMO 治療的整個過程，直到停止［21］。本研究中最常見的并發(fā)癥是血小板減少癥，高達100%，同國內李小兵等［13］及國外Thomas等［22］的報道相似，在ECMO治療期間應密切監(jiān)測及時補充血小板。本研究中發(fā)生腎功能不全只有1 例，發(fā)生率為9%，明顯少于Fleming等［20］的報道，可能與本研究樣本量少有關。ECMO 期間凝血功能的管理尤為重要，本研究中有5例發(fā)生顱內出血（45%），3例發(fā)生胃出血（27%），1 例發(fā)生肺出血（9%），1 例發(fā)生DIC（9%），3 例發(fā)生穿刺處出血。提高ECMO 治療期間管理技術，減少并發(fā)癥及改善ECMO期間患兒臨床指標是提高患兒生存率的關健因素。

ECMO 技術目前已成為PPHN 患兒最后且有效的生命支持措施，但并發(fā)癥發(fā)生率較高，需嚴格掌握適應證、把握時機、提高ECMO管理水平，減少并發(fā)癥及改善ECMO期間患兒臨床指標可提高患兒的撤機率及存活率。對于在ECMO治療下難逆轉的肺動脈高壓等情況，應及時與監(jiān)護人溝通盡早行基因檢查及肺活檢，或在患兒死亡后尸檢，進一步明確診斷。