楊文海 賴志君 李燕 馬可澤

（廣東醫(yī)科大學附屬東莞市兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室，廣東東莞 523325）

兒童譫妄及撤藥反應在兒童重癥監(jiān)護室（peadiatric intensive care unit，PICU）中有較高的發(fā)生率，兩者均可在停止機械通氣后出現(xiàn)，并且常難以區(qū)分。國內外不同文獻報道兒童譫妄發(fā)生率波動于4%～57%［1-4］，而國內首個相關報道指出兒童譫妄發(fā)生率為24.4%［5］。兒童譫妄發(fā)病機制暫未明確，其發(fā)病相關高危因素包括PICU 環(huán)境、原發(fā)病（感染、休克、多臟器功能障礙等）、鎮(zhèn)靜藥物使用［6］、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物過快減停［7］等。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物維持是PICU 患兒治療中極重要的一環(huán)，但兒童在鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物減停過程中可能出現(xiàn)撤藥反應，國內一研究指出行機械通氣治療的重癥患兒在規(guī)范減停鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物過程中出現(xiàn)撤藥反應的發(fā)生率為41.1%［8］。索菲亞撤藥反應觀察及兒童譫妄量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms‐Pediatric Delirium Scale，SOS‐PD）適用于≥3 月齡兒童，用于篩查兒童譫妄及撤藥反應，對診斷兒童譫妄具有92.3%的總體敏感性和96.5%的特異性［9］，診斷撤藥反應具有83%的敏感性及93%的特異性［10］。兒童譫妄及撤藥反應發(fā)生可能增加患兒氣管導管內脫、靜脈通路意外拔出等不良事件發(fā)生風險及延長住院時間［11］，目前無有效方法預防PICU 兒童譫妄及撤藥反應，本研究旨在探討行機械通氣治療的重癥患兒在撤機后序貫維持鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物對預防譫妄及撤藥反應的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2019 年12 月至2021 年9 月在廣東醫(yī)科大學附屬東莞市兒童醫(yī)院PICU 住院并行機械通氣治療患兒61 例為研究對象，按撤機后是否接受序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療分為對照組（n=30）及觀察組（n=31）。所有納入研究患兒均依照中華醫(yī)學會兒科學分會急救學組制定的《中國兒童重癥監(jiān)護病房鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療專家共識（2018 版）》［12］進行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物選擇及劑量調整，機械通氣治療期間鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案為咪達唑侖［2～5 μg/(kg·min)］聯(lián)合芬太尼［2～5 μg/(kg·h)］持續(xù)靜脈泵入，對照組患兒在撤機后未給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物維持，觀察組患兒在撤機后序貫維持小劑量原有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物。所有患兒家屬均同意參加此研究，并簽署相關鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用知情同意書。本研究已獲得廣東醫(yī)科大學附屬東莞兒童醫(yī)院倫理委員會批準（LL2022032501）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）年齡3個月至16歲；（2）鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及機械通氣時間≥5 d；（3）家屬知情并同意鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用。排除標準：（1）嚴重顱腦損傷；（2）患有遺傳代謝性腦??；（3）既往診斷患有精神心理疾?。唬?）應用神經肌肉阻斷劑＞3 d；（5）合并癲癇持續(xù)狀態(tài)；（6）合并嚴重肝功能損害。

1.3 干預方案

兩組患兒在撤機前48 h 均按照《中國兒童重癥監(jiān)護病房鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療專家共識（2018版）》［12］進行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物劑量下調（每日藥物劑量下調幅度為20%～30%），撤機前咪達唑侖下調至1～2 μg/(kg·min)，芬太尼下調至0.5～1 μg/(kg·h)，對照組在撤機后停用持續(xù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，予最小化護理、避免燈光刺激、減少噪音刺激、玩具/電子產品轉移注意力等干預。觀察組在撤機后繼續(xù)維持靜脈給予芬太尼［0.5～1 μg/(kg·h)］及咪達唑侖［1～2 μg/(kg·min)］，余干預措施同對照組，持續(xù)時間48 h。

1.4 觀察指標

（1）記錄患兒撤機后24 h 及72 h 的Richmond躁動鎮(zhèn)靜量表（Richmond Agitation‐Sedation Scale，RASS）評分，-1 分：沒有完全清醒，但可保持清醒＞10 s；0 分：平靜清醒；1 分：不安焦慮但身體只有輕微移動；2 分：躁動焦慮、肢體活動激烈；3分：非常躁動并試圖拔出胃管或靜脈通道；4分：具有攻擊行為［13］。（2）SOS‐PD量表分為索菲亞撤藥反應觀察量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms Scale， SOS） 及 兒 童 譫 妄 量 表（Paediatric Delirium Scale，PD）2 部分，該量表含有22個條目，其中SOS量表條目為15條，PD量表條目為17條，兩者存在10個條目重復，觀察到相應條目事件發(fā)生即可勾選為得1分，附加條目為家長是否認為患兒認知及行為異于入院前，通過SOS‐PD 量表記錄患兒撤機后24 h 及72 h 的撤藥反應評分及譫妄評分。（3）當附加條目選擇為“是”和/或患兒PD評分≥4分或存在幻覺的患兒，考慮存在譫妄可能，依據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版修訂版（diagnostic and statistical manual of mental disorders‐5，DSM‐5）［14］進行診斷，分別統(tǒng)計兩組患兒中診斷為譫妄的病例數(shù)。（4）對于SOS評分≥4 分的患兒，考慮存在撤藥反應，統(tǒng)計兩組患兒出現(xiàn)撤藥反應的病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料

兩組患兒性別、年齡、體重、小兒危重病例評分、機械通氣時間、咪達唑侖用量、芬太尼用量比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒撤機后24 h及72 h各項評分情況

觀 察組撤機后24 h 及72 h 的SOS 評分、PD 評分、RASS評分均低于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患兒撤機后不同時間各項評分比較［M（P25，P75）］

2.3 兩組患兒撤機后24 h及72 h譫妄及撤藥反應發(fā)生情況

兩組患兒撤機后24 h 及72 h 譫妄發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組撤機后24 h及72 h 撤藥反應發(fā)生率均低于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患兒撤機后不同時間譫妄及撤藥反應發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

兒童譫妄及撤藥反應是PICU 醫(yī)師經常面臨的問題，兩者均可在患兒機械通氣撤機后出現(xiàn)，鑒于PICU 的患兒年齡跨度大，大部分患兒缺乏有效的主觀感受表達能力，因此容易導致PICU 中出現(xiàn)的譫妄及撤藥反應得不到及時的識別與處理。兒童譫妄及撤藥反應的發(fā)生與鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的應用相關，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的應用是PICU 治療中的重要環(huán)節(jié)，必要的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是患兒順利進行治療的保障［15］，但機械通氣期間的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用可能增加兒童譫妄及撤藥反應發(fā)生的風險，研究表明苯二氮卓類藥物可增加兒童譫妄發(fā)生率［16-17］，同時減停鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的過程可能出現(xiàn)撤藥反應。目前同時用于評估撤藥反應及兒童譫妄的評分量表僅有SOS‐PD 量表，國外研究已證明該量表對診斷兒童譫妄具有92.3%的總體敏感性和96.5%的特異性，診斷撤藥反應具有83%的敏感性及93%的特異性，且該量表適用于≥3月齡兒童［9-10，18］。

本研究對比兩組患兒在撤機后24 h 及72 h 的SOS評分、PD評分及RASS評分之間的差異，探討撤機后序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對兒童譫妄及撤藥反應發(fā)生率的影響。結果顯示觀察組撤機后24 h 和72 h 譫妄發(fā)生率均低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。上述結果說明撤機后序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜無法有效降低譫妄發(fā)生率，考慮兒童譫妄發(fā)生與原發(fā)病、PICU環(huán)境、疼痛刺激、約束管理、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物暴露等諸多因素相關，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物僅作為其中1項影響因素，僅對其進行控制并不能有效降低兒童譫妄發(fā)生率。同時上述結果顯示本研究中絕大部分譫妄病例發(fā)生在撤機后24 h（12 例），而撤機后72 h的譫妄例數(shù)僅為4例，結合Meyburg等［18］報道32.2%兒童譫妄是短時發(fā)作、可在24 h內緩解，考慮兒童譫妄可能具有急性發(fā)作及自行緩解等特點。

據(jù)報道PICU 患兒撤藥反應發(fā)生率為45%～86%［8］，其發(fā)生與長時間維持鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物后的藥物減停相關，本研究中觀察組撤機后24 h 及72 h的撤藥反應發(fā)生率均低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義。本研究入組患兒治療期間均使用標準的推薦起始劑量、滴定式調整、規(guī)范維持及有序減藥方法，在此方法下對照組撤機后24 h 撤藥反應發(fā)生率為47%，與國內報道機械通氣患兒停用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物后出現(xiàn)撤藥反應發(fā)生率41.1%相近［8］。而觀察組撤機后24 h 及72 h 撤藥反應發(fā)生率顯著低于對照組，對此我們認為序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可能對降低行機械通氣治療的重癥患兒撤機后撤藥反應發(fā)生率具有積極作用。而兩組患兒撤機72 h的SOS 評分及撤藥反應發(fā)生率均低于撤機后24 h，與Ista 等［19］應用SOS 量表評估兒童撤藥反應后所得結論相似，該研究結論中認為SOS評分隨減停鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物時間延長而呈下降趨勢，并考慮該結果與重癥患兒體內咪達唑侖、芬太尼代謝延遲相關。本研究中觀察組SOS評分低于對照組，該結果可能與序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物維持避免了患兒體內鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物血藥濃度快速下降相關。

同時本研究對比了兩組患兒RASS評分，結果顯示觀察組患兒RASS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。上述結果提示序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療減少了重癥患兒撤機后躁動及煩躁的臨床癥狀，結合序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可減少撤藥反應發(fā)生率，我們認為觀察組RASS評分較低可能與序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜減少了撤藥反應相關。撤機后患兒清醒程度高于機械通氣期間，保持患兒處于較為安靜的狀態(tài)，減少其躁動、煩躁的程度，對避免患兒出現(xiàn)拔出靜脈導管、胃管，掙扎所致皮膚破損等不良事件具有積極意義。

綜上所述，本研究結果表明重癥患兒撤機后序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物治療有助于降低撤藥反應發(fā)生率，同時減少患兒過度煩躁及躁動的臨床癥狀，但序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜并不能有效降低重癥患兒撤機后72 h 內譫妄發(fā)生率。因本研究收集SOS、PD 及RASS 評分數(shù)據(jù)時間點為撤機后24 h 及72 h，未能完全覆蓋PICU 住院期間所有時間段，不排除納入研究患兒部分時間段存在被忽視的譫妄或撤藥反應發(fā)生?？紤]作為單中心研究，本研究樣本量較小、統(tǒng)計效能有限，可能導致所得結果存在不穩(wěn)定性，需要在下一步研究中進行更大樣本量研究以驗證上述結論。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。