薛 娟 馬文斌 涂 華 顧 睿 劉 康 成永之 連增林▲

1.北京金康和信藥業(yè)科技有限公司研發(fā)部，北京 100176；2.江蘇省連云港金康和信藥業(yè)有限公司研發(fā)部，江蘇連云港 222000

抑郁癥是最常見的精神疾病，可影響患者的身心健康。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球大約有3.5 億人患有抑郁癥，中國抑郁癥患者占3.02%[1]，不同年齡人群（包括兒童青少年、孕產(chǎn)婦、老年人等）都可能受到抑郁癥的困擾。 目前，由于精神健康資源不足等因素， 抑郁癥還沒有得到廣泛和有效地診斷和治療，一些抗抑郁藥物還可能增加兒童青少年患者自殺的風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，如何更安全、有效地治療抑郁癥值得思考。

有研究表明，抑郁癥的發(fā)生可能與一種水溶性維生素——葉酸的缺乏有關(guān)，低葉酸和高同型半胱氨酸水平是抑郁癥的危險(xiǎn)因素[3]，人們對(duì)葉酸干預(yù)抑郁的潛在作用很感興趣。本文從不同人群抑郁癥特點(diǎn)以及抑郁癥與葉酸的關(guān)聯(lián)性方面進(jìn)行分析研究，期望能探索出更加安全、有效的葉酸（特別是活性葉酸）干預(yù)抑郁癥的策略，為抑郁癥的治療提供新的思路和方案。

1 不同人群的抑郁癥特點(diǎn)與葉酸的關(guān)系

抑郁癥已經(jīng)成為困擾許多家庭和社會(huì)的重大問題，而不同年齡人群的抑郁癥特點(diǎn)不同，表現(xiàn)各異。

1.1 兒童青少年期抑郁癥

在未成年期（主要包括兒童期和青少年期）發(fā)病的抑郁癥即早發(fā)性抑郁癥（early-onset depression，EOD），據(jù)估計(jì)，大約一半的抑郁癥首發(fā)在青春期，15～18 歲青少年的抑郁癥終生患病率在11%～14%[4]，女孩的抑郁癥患病率幾乎是男孩的兩倍[5]；患者常表現(xiàn)出厭學(xué)、對(duì)事物失去興趣、睡眠障礙、回避社交等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響日常生活和學(xué)習(xí)。近年來，中國青少年抑郁癥的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，中國教育部已經(jīng)明確將抑郁癥篩查納入學(xué)生健康體檢，以保障兒童青少年身心健康[5]。針對(duì)如何緩解兒童青少年的抑郁癥狀，提高青少年的生活質(zhì)量需要全社會(huì)廣泛的關(guān)注。

有研究表明，早期生活事件（特別是性別差異、童年創(chuàng)傷）和遺傳因素（特別是母親產(chǎn)后抑郁癥）可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響，導(dǎo)致個(gè)體成年后的行為及神經(jīng)功能改變，是EOD 發(fā)生的重要原因[6]。 目前針對(duì)EOD 的治療，仍存在較大的爭議。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，多數(shù)抗抑郁藥對(duì)兒童青少年重度抑郁癥無效[7]。因此，學(xué)者應(yīng)探索更好的干預(yù)措施。 根據(jù)一項(xiàng)病例研究報(bào)告顯示，患有難治性抑郁癥的青少年在服用精神藥物失敗的情況下，使用一種活性形式的葉酸——L-甲基葉酸作為抗抑郁藥治療的輔助治療手段，80%的患者表現(xiàn)出抑郁、焦慮和煩躁的改善[8]。 說明L-甲基葉酸對(duì)于改善青少年抑郁癥具有一定的正向調(diào)節(jié)作用，這是一種安全的干預(yù)措施，進(jìn)一步的證據(jù)還需要中外學(xué)者更加深入地研究和探索。

1.2 孕產(chǎn)期抑郁癥

伴隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和生活水平的提高，孕產(chǎn)婦的心理和情緒問題越發(fā)受到關(guān)注，懷孕或產(chǎn)后期間的抑郁、焦慮和壓力會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，作為一種常見的生育并發(fā)癥，孕產(chǎn)期抑郁癥可能對(duì)母親、兒童和家庭造成不良后果，因此，及時(shí)地干預(yù)以確保母嬰健康尤其重要。

有研究表明，一種含有5.53 mg 的L-甲基葉酸和少量其他葉酸衍生物（1 mg 葉酸和2.2 mg 亞葉酸）的產(chǎn)前補(bǔ)充劑對(duì)預(yù)防和治療圍生期抑郁癥具有潛在作用[9]；妊娠期間補(bǔ)充葉酸超過6 個(gè)月能降低產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[10]；由此可見，以營養(yǎng)補(bǔ)充劑的形式攝入高葉酸可能在孕期和產(chǎn)后預(yù)防抑郁癥的發(fā)生。從另外一個(gè)角度看，孕期不僅對(duì)孕婦身心變化影響巨大，同時(shí)，孕期的營養(yǎng)（特別是孕婦體內(nèi)葉酸水平的高低）還直接關(guān)系到胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，臨床實(shí)踐證明，補(bǔ)充葉酸能夠降低新生兒神經(jīng)管畸形[11]，因此孕期補(bǔ)充葉酸對(duì)改善孕產(chǎn)期抑郁以及胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有雙重益處。

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶之一， 它參與葉酸和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的一碳代謝過程[12]。 MTHFR 基因突變會(huì)致使合成葉酸轉(zhuǎn)化為活性葉酸——5-甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）的效率大大降低，從而導(dǎo)致5-MTHF 劑量不足而無法起到應(yīng)有的生物功能。 臨床證據(jù)表明，為了預(yù)防自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和新生兒出生缺陷等疾病的發(fā)生，存在MTHFR 基因多態(tài)性的孕產(chǎn)婦需要補(bǔ)充更多的葉酸[13]，那么，直接補(bǔ)充無需體內(nèi)葉酸代謝酶轉(zhuǎn)化的5-MTHF 即可規(guī)避葉酸轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，6S-5-甲基四氫葉酸鈣， 作為安全穩(wěn)定的營養(yǎng)補(bǔ)充劑主成分，無疑是一個(gè)直接改變活性葉酸缺乏的解決方案[14]，也是突破非活性的合成葉酸無法克服的天然短板的有效方法。

1.3 老年期抑郁癥

老年期抑郁癥一般稱為晚發(fā)型抑郁癥（late-onset depression，LOD）， 特指首次發(fā)病于60 歲以后的原發(fā)性抑郁癥。 隨著年齡的增長，老年人的生理和心理功能減弱，特別是參與心理活動(dòng)的感覺器官和神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)發(fā)生退行性變化，神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和某些神經(jīng)遞質(zhì)的變化是老年抑郁癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[15]。LOD 作為一個(gè)公共衛(wèi)生和社會(huì)問題，不容忽視。

一項(xiàng)多中心研究顯示，低葉酸、低維生素B12和高Hcy 水平可能是LOD 的危險(xiǎn)因素[16]。應(yīng)用5-MTHF 加上標(biāo)準(zhǔn)精神藥物可顯著改善葉酸缺乏抑郁癥患者的臨床癥狀[17]，說明葉酸干預(yù)對(duì)抑郁癥的癥狀改善具有一定的輔助治療作用。 此外，老年人隨著各種組織器官功能的衰退、運(yùn)動(dòng)減少等多種因素的影響，常出現(xiàn)營養(yǎng)不良、免疫功能降低的情況，補(bǔ)充活性葉酸6S-5-甲基四氫葉酸鈣，對(duì)于提高免疫功能也有較好的作用[18]，對(duì)老年期抑郁癥改善和免疫提升是一舉兩得的解決方案。

2 抑郁癥與葉酸的關(guān)聯(lián)性

關(guān)于抑郁癥和葉酸的關(guān)聯(lián)研究可以追溯到20 世紀(jì)60年代，一項(xiàng)研究分析表明，低水平的血清或紅細(xì)胞葉酸和高水平的血清Hcy 與抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，重度抑郁癥患者的血清和紅細(xì)胞葉酸顯著降低[3]。此外，血清葉酸水平較低的抑郁癥患者對(duì)某些抗抑郁藥物的反應(yīng)性明顯較低，且在治療期間復(fù)發(fā)率較高[19]。關(guān)于抑郁癥與葉酸的關(guān)聯(lián)性及其可能的生物學(xué)機(jī)制值得被探討。

國內(nèi)外研究報(bào)道，補(bǔ)充葉酸可改善抑郁狀態(tài)，抑郁和葉酸在甲基化、神經(jīng)遞質(zhì)和抗氧化方面存在聯(lián)系[20]。有一種解釋認(rèn)為，葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致Hcy 升高，而Hcy的增加表明Hcy 向S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）的循環(huán)減少，導(dǎo)致甲基化能力的降低，這可能會(huì)損害神經(jīng)遞質(zhì)和膜磷脂的合成[21]，葉酸代謝示意圖見圖1。 單胺假說認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等單胺水平低下密切相關(guān)[22]。

圖1 葉酸代謝示意圖

從上述代謝過程可以看出：MTHFR 在Hcy 的轉(zhuǎn)化過程中，將一個(gè)碳單元傳遞給蛋氨酸；葉酸缺乏和（或）MTHFR 基因多態(tài)性可能會(huì)改變甲基化， 使得生物胺神經(jīng)遞質(zhì)合成受到影響；雖然蛋氨酸可用于神經(jīng)遞質(zhì)的合成，但變異MTHFR 的存在可以使反應(yīng)受阻。

另一種可能的原因是葉酸缺乏導(dǎo)致四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的可用性降低，該化合物是一種有效的內(nèi)源性抗氧化劑，它也是合成多巴胺所需的酪氨酸和色氨酸羥基化的輔助因子，它還被認(rèn)為與一氧化氮相互作用，一氧化氮是下丘腦-腎上腺軸的一種明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，可能參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[23]。 因而，抑郁癥狀在通過傳統(tǒng)治療方法無法獲得緩解時(shí)，補(bǔ)充或聯(lián)合葉酸進(jìn)行治療可能是有效的替代方案。臨床研究中，學(xué)者分別嘗試過7.5、15 mg的L-甲基葉酸與抗抑郁藥聯(lián)用，存在增效作用[24]。 基于上述發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與葉酸二者之間存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，為葉酸治療抑郁癥提供了生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和干預(yù)思路。

3 葉酸干預(yù)思路與方案

葉酸是一種人體必需的微量營養(yǎng)素，是一碳代謝的關(guān)鍵輔助因子，是嘌呤和嘧啶合成、核蛋白合成和維持紅細(xì)胞生成所必需的；葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致一碳代謝嚴(yán)重異常，可導(dǎo)致發(fā)育障礙和慢性疾病，包括神經(jīng)管缺陷以及神經(jīng)精神系統(tǒng)疾?。坏腿~酸狀態(tài)可能是由于飲食攝入低、攝入葉酸的吸收不良以及由于遺傳缺陷或藥物相互作用引起的葉酸代謝改變所致[25]。 人體不能合成葉酸，飲食和膳食補(bǔ)充劑是達(dá)到每日葉酸需求的唯一途徑，大多數(shù)國家通過葉酸補(bǔ)充劑或強(qiáng)化食品達(dá)到葉酸的推薦攝入量。

目前葉酸的外部補(bǔ)充可以是天然葉酸、合成葉酸或5-甲基四氫葉酸。 甲基四氫葉酸是葉酸的活性形式，與合成葉酸相比，5-MTHF具有重要優(yōu)勢：即使胃腸道pH 值發(fā)生改變，它也能被很好地吸收；使用5-MTHF 可降低掩蓋維生素B12缺乏癥血液學(xué)癥狀的可能性，減少與抑制二氫葉酸還原酶藥物的相互作用；并克服MTHFR 多態(tài)性引起的代謝缺陷；使用5-MTHF 還可以防止外周循環(huán)中未轉(zhuǎn)化葉酸的潛在負(fù)面影響[26]。人體補(bǔ)充5 mg 合成葉酸或5 mg 的5-MTHF后，血漿5-MTHF 峰值濃度比合成葉酸高7倍，顯然，在提高血漿5-MTHF 水平方面， 補(bǔ)充5-MTHF 明顯比補(bǔ)充合成葉酸更有效[27]。 因此，5-MTHF 在生物活性、生物利用度等方面優(yōu)于合成葉酸。

6S-5-甲基四氫葉酸鈣是葉酸活性成分之一的5-MTHF 的重要來源。 5-MTHF 作為葉酸的一種成分是優(yōu)于非活性合成葉酸（蝶酰谷氨酸）的活性葉酸，是維持人體生命活動(dòng)、細(xì)胞功能、DNA 和蛋白質(zhì)合成必不可少的基礎(chǔ)物質(zhì)[26]。 因此，補(bǔ)充可以被人體直接吸收利用的活性葉酸6S-5-甲基四氫葉酸鈣，能夠避免非活性的合成葉酸在代謝過程中的關(guān)鍵代謝酶MTHFR 的基因突變?cè)斐傻娜~酸代謝障礙， 使得葉酸補(bǔ)充方案不存在代謝酶缺乏的死角人群，對(duì)于疾病預(yù)防、保證身心健康具有重要意義。

對(duì)上述兒童青少年、孕產(chǎn)婦及老年抑郁癥不同人群分析認(rèn)為，補(bǔ)充5-MTHF 對(duì)于改善抑郁狀態(tài)和提高免疫功能均有良好的效果，因此，含有安全的6S-5-甲基四氫葉酸鈣的活性葉酸營養(yǎng)劑補(bǔ)充對(duì)于不同人群具有雙重意義，值得重視和深入研究。

4 小結(jié)

抑郁癥是一個(gè)世界性的難題，改善患者的抑郁癥狀對(duì)于公共衛(wèi)生事業(yè)具有巨大的意義。 在這種情況下，有必要完善抑郁癥的診斷方式，構(gòu)建精神健康資源，對(duì)抑郁癥早發(fā)現(xiàn)早治療。 目前市面上的抗抑郁藥物主要是第一代抗抑郁藥物[即單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）和三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressive agents，TCAs）]和選擇性5-HT 再攝取抑制藥（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI），具有一定的副作用，嚴(yán)重的甚至?xí)a(chǎn)生自殺傾向，兒童青少年以及孕產(chǎn)婦應(yīng)慎用甚至不用[28]，因此，尋求安全、有效、穩(wěn)定的抗抑郁藥物替代品迫在眉睫。為了提高治療的成功率，學(xué)者必須超越單胺藥物的機(jī)制，開發(fā)具有新生物活性的藥物。 結(jié)合現(xiàn)有的研究資料可以發(fā)現(xiàn)，葉酸活性成分可以作為抑郁癥的獨(dú)立治療手段或者抗抑郁藥物的補(bǔ)充治療手段進(jìn)行應(yīng)用，補(bǔ)充葉酸（特別是活性葉酸）可能通過減少抑郁癥的發(fā)病、嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而產(chǎn)生更積極的結(jié)果，含有6S-5-甲基四氫葉酸鈣的營養(yǎng)補(bǔ)充劑無疑是補(bǔ)充葉酸的最佳選擇，對(duì)于抑郁癥的預(yù)防和治療具有重要意義。