盧雪花，徐榕青*，陳 剛,2*

(1.福建省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院，福建省醫(yī)學(xué)測(cè)試重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)特有的流行性和強(qiáng)烈傳染性，在中醫(yī)上可歸為“瘟疫”。根據(jù)COVID-19的發(fā)病特點(diǎn)，可列為“肺瘟”，病因?yàn)殪鍤馊肭?。根?jù)COVID-19的臨床表現(xiàn)，它是以濕邪為病機(jī)核心，以肺為病位中心，以脾胃盛衰為疾病進(jìn)退，可概括為疫毒外侵、肺經(jīng)受邪、正氣虧虛。潛伏期長(zhǎng)、進(jìn)展慢是濕邪重的典型表現(xiàn)，因此采用中醫(yī)藥治療具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[1-2]。中醫(yī)治療不僅著眼于病，更強(qiáng)調(diào)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的抗病能力。目前臨床上關(guān)于中醫(yī)藥治療COVID-19的研究主要是驅(qū)邪外出、扶助正氣，這和靶點(diǎn)治療的機(jī)制不一樣。

中醫(yī)治療原則根據(jù)病情特點(diǎn)以及不同體質(zhì)等情況進(jìn)行辨證論治?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第七版)》[3]把COVID-19臨床分期為醫(yī)學(xué)觀察期、臨床治療期，后者又分型為輕型、普通型、重型、危重型和恢復(fù)期。張伯禮院士提出，病程早期主要是抑制病毒發(fā)展；中期則是以改善癥狀、控制病情轉(zhuǎn)化為主；后期則需要扶助正氣、益氣養(yǎng)陰、清除余熱。本文對(duì)中藥治療COVID-19臨床分期的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 醫(yī)學(xué)觀察期

在醫(yī)學(xué)觀察期內(nèi)，患者主要表現(xiàn)為乏力伴胃腸不適或發(fā)熱，此時(shí)應(yīng)預(yù)防為主，防治結(jié)合，配以芳香化濁、益氣解毒藥物，防止病情發(fā)展。連花清瘟是以絡(luò)病理論為指導(dǎo)研制的呼吸系統(tǒng)傳染病代表性治療藥物，姚開濤等[4]通過對(duì)COVID-19患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)連花清瘟能明顯改善COVID-19確診患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀。王林等[5]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究發(fā)現(xiàn)連花清瘟可能通過抑菌退熱、止咳化痰、調(diào)節(jié)免疫來治療COVID-19。疏風(fēng)解毒膠囊具有較好的清熱解毒和抗病毒作用。Li等[6]研究發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊各成分通過多個(gè)靶點(diǎn)改善p21激活激酶(PAK)誘導(dǎo)急性肺損傷小鼠的上呼吸道感染。Tao等[7]通過定性和無標(biāo)記的定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊能有效調(diào)節(jié)急性肺損傷大鼠抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性。

2 臨床治療期

2.1 輕型 輕型患者主要表現(xiàn)為外邪初起侵犯肺衛(wèi)，其寒熱濕癥狀多不明顯，用藥當(dāng)輕靈疏透，忌過于苦寒溫燥，反傷正氣?！缎滦凸跔畈《痉窝字嗅t(yī)診療手冊(cè)》《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》都推薦使用蔥豉湯合玉屏風(fēng)散加味，張翀等[8]研究發(fā)現(xiàn)蔥豉湯治療小兒外感熱病初起效果較佳；玉屏風(fēng)散能增強(qiáng)心肌酶譜異常引起的慢性持續(xù)性支氣管哮喘患兒的機(jī)體特異性和非特異性免疫，改善臨床癥狀，提高心肌酶譜活性[9]。因此，以蔥豉湯之發(fā)散解表合以玉屏風(fēng)散之益氣固表，共奏扶正祛邪、防治COVID-19之功效。國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局推薦在中西醫(yī)結(jié)合救治COVID-19中使用清肺排毒湯，即運(yùn)用經(jīng)方方證辯證思維，共奏清肺解毒之功效，適用于COVID-19輕型、普通型、重型患者。清肺排毒湯治療COVID-19機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，其能通過調(diào)控肺脾、與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2共表達(dá)的蛋白等來消除炎癥、提高免疫，同時(shí)干擾病毒蛋白而起到抗病毒作用[10]。

2.2 普通型 普通型患者主要表現(xiàn)為疫毒外感，侵襲體表及呼吸道。臨床上以九味羌活湯、神授太乙散加減治療，共奏散寒解表、理氣除濕、辟穢解毒之功效，陳愛萍等[11]研究發(fā)現(xiàn)九味羌活湯加減對(duì)急性上呼吸道感染發(fā)熱(外感風(fēng)寒夾熱夾濕證)療效甚佳。升降散、梔子豉湯加味可清熱透邪、清肅肺熱、解肌定痛。Qian等[12]研究發(fā)現(xiàn)升降散對(duì)盲腸結(jié)扎穿刺導(dǎo)致的膿毒癥大鼠模型有改善心肌損傷的作用。梔子豉湯合柴胡疏肝湯加味對(duì)慢性非萎縮性胃炎(寒熱錯(cuò)雜證)患者的胃脘脹滿、胃脘疼痛具有改善作用[13]。甘露消毒丹、加減達(dá)原飲可利濕化濁、清熱解毒，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，甘露消毒丹能顯著改善病毒性肺炎感染的小鼠肺部炎癥[14]，在輔助治療濕熱壅肺型老年肺炎中也具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2.3 重型 重型患者主要表現(xiàn)為疫毒內(nèi)傳，致使熱郁胸膈、擾動(dòng)心神，甚則邪毒閉肺、腸道熾結(jié)。臨床上以涼膈散行瀉火解毒、清上瀉下之功，加味涼膈散對(duì)小兒急性化膿性扁桃體炎肺胃熱盛行具有較好的療效[15]；楊華一[16]研究發(fā)現(xiàn)涼膈散具有抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷的作用，其作用機(jī)制可能為通過升高miRNA-21的表達(dá)來抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT3)水平，從而抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)的釋放。重癥患者外感熱病時(shí)，多以紫雪丹涼水調(diào)服，有清熱解毒、透熱達(dá)邪、寧心安神之功效[17]。桃紅麻杏石甘湯、桔梗湯加味可化瘀宣泄、清肺降逆，對(duì)咳嗽患者及肺炎/肺損傷癥狀改善明顯[18-21]。Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液能改善結(jié)核病患者的肺部感染。Shi等[23]通過主成分分析(PCA)和偏最小二乘回歸分析法(PLS-DA)研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可能通過嘌呤代謝途徑、谷胱甘肽代謝途徑、鞘磷脂代謝途徑、花生四烯酸代謝途徑和磷脂代謝途徑來克服敗血癥所致急性肺損傷。

2.4 危重型 危重型患者主要表現(xiàn)為疫毒內(nèi)熾、氣血兩燔、邪閉心包或邪盛正虛、肺氣欲脫。臨床上以清瘟敗毒飲來清氣分之火、涼血分之熱，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲在治療膿毒癥(氣血兩燔)和甲型H1N1流感病毒性肺炎效果甚佳[24-25]，且其可能是通過Toll樣受體4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路減輕膿毒血癥的全身炎癥反應(yīng)[26]。安宮牛黃丸及至寶丹清泄邪熱，開閉通竅，艾凌云等[27]發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸能改善小兒法洛氏四聯(lián)癥根治術(shù)后熱陷心包證，并且能降低患兒炎性反應(yīng)，提高免疫功能。生脈飲合通經(jīng)逐瘀湯加減可以益氣生津、活血通脈、收斂固脫，Zhang等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)改良后的生脈飲對(duì)內(nèi)毒素所致的休克有較強(qiáng)的抗休克和神經(jīng)保護(hù)作用；Gu等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芪生脈飲能改善輻射誘導(dǎo)的心肌纖維化損傷，主要作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子(Smads)信號(hào)通路和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)系統(tǒng)?；仃柧燃睖游犊墒够仃柧饶妗⒒钛鲋π?，對(duì)慢性心力衰竭患者具有良好的療效[30]。Liu等[31]研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可能是通過抑制高遷移率族蛋白B1(HMGB1)/NF-κB通路來阻止細(xì)胞因子，從而提高內(nèi)毒素休克大鼠急性肺損傷的存活率。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液能通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)途徑抑制炎癥反應(yīng)改善大鼠腦缺血/再灌注損傷，這可能是治療腦缺血/再灌注損傷的有效靶點(diǎn)。

2.5 恢復(fù)期 恢復(fù)期新冠肺炎患者疫毒邪氣已基本祛除，正氣尚未完全恢復(fù)的愈后階段，臨床上主要以肺脾氣虛和氣陰兩虛為主證，此時(shí)應(yīng)以扶正為主，促進(jìn)恢復(fù)。脾胃氣虛證推薦使用補(bǔ)氣健脾類藥物，益胃湯加味可行甘寒生津、清瀉余熱之功效，溫脾補(bǔ)氣益胃湯在臨床上治療脾虛胃寒型胃炎/胃潰腸效果明顯[33-34]。氣陰兩虛證推薦使用益氣養(yǎng)陰類藥物，百合固金湯、清燥養(yǎng)榮湯加味可以益氣養(yǎng)陰、榮營(yíng)醒脾，梁斌等[35]采用生脈飲合百合固金湯治療中晚期肺癌氣陰兩虛證，發(fā)現(xiàn)其具有較好的減毒增效作用；陳彥[36]通過系統(tǒng)性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)炙甘草湯聯(lián)合常規(guī)療法治療氣陰兩虛證冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病所致的心律失常比常規(guī)療法療效更為顯著；奚峰等[37]研究發(fā)現(xiàn)加減人參五味子湯可改善肺炎支原體肺炎肺脾氣虛證患兒的免疫功能，并降低患兒血清中IL-6、TNF-α水平；人參養(yǎng)榮湯加味對(duì)肺癌化療骨髓抑制的氣陰兩虛證有顯著的改善作用[38]。

3 小結(jié)

COVID-19給全球公共衛(wèi)生健康都帶來了重大的威脅，有關(guān)用中藥治療COVID-19的報(bào)道日漸趨升。中藥具有可多靶點(diǎn)發(fā)揮藥效、不易使病毒發(fā)生耐藥、較少導(dǎo)致不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，因此在COVID-19進(jìn)入普通型隨時(shí)可能引發(fā)炎癥因子爆發(fā)時(shí)，具有多靶點(diǎn)的中藥就能發(fā)揮更好的優(yōu)勢(shì)。COVID-19雖然有一定程度的緩解，但是目前對(duì)于這種新冠病毒的認(rèn)識(shí)仍然有限，反思2002年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)相關(guān)新藥研發(fā)，由于SARS流行停止，許多項(xiàng)目研究也終止了，尚停留在早期階段，無法為COVID-19的特效藥研發(fā)提供更為緊密的基礎(chǔ)。因此，針對(duì)傳染病相關(guān)的新藥開發(fā)與儲(chǔ)備是我國(guó)增強(qiáng)對(duì)防御突發(fā)公共衛(wèi)生事件的重要戰(zhàn)略。