陳紅 趙莎莎 楊婉君

藥物性肝損傷(DILI)為常見(jiàn)且嚴(yán)重的藥物并發(fā)癥，隨著近年來(lái)藥物在臨床的廣泛使用和不斷更新，DILI發(fā)生率不斷升高，現(xiàn)已成為全球常見(jiàn)疾病[1- 2]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，歐美地區(qū)DILI發(fā)生率約為成人肝病的5%，每年需接受肝移植治療的肝衰竭患者中，約40%～50%由藥物引起，而我國(guó)DILI發(fā)生率較歐美更高[3]。DILI分為急性和慢性，多數(shù)急性患者在停用損傷肝藥物并接受治療后可逐漸恢復(fù)正常，但慢性DILI仍缺乏有效治療方案，患者預(yù)后差[4]。因此，需要了解慢性DILI的發(fā)病原因，并對(duì)患者轉(zhuǎn)歸原因進(jìn)行分析，為臨床控制DILI提供依據(jù)。本研究對(duì)340例慢性DILI患者各項(xiàng)資料進(jìn)行分析，探討易誘發(fā)慢性DILI發(fā)生的藥物種類、影響患者轉(zhuǎn)歸的相關(guān)指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2018年3月—2021年3月慢性DILI患者340例，其中男173例，女167例；年齡42～79(59.53 ± 9.15)歲。獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性DILI[5]；②有明確藥物治療史；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他誘因肝損傷；②惡性腫瘤；③合并其他肝臟疾??；④肝損傷后仍持續(xù)或間斷服用導(dǎo)致肝損傷加重的藥物；⑤合并其他類型或其他原因引起的肝炎。

二、方法

①統(tǒng)計(jì)引發(fā)慢性DILI的藥物種類；②于患者治療結(jié)束后(6個(gè)月)分為預(yù)后不良組(n=102)和預(yù)后良好組(n=238)，對(duì)比兩組基礎(chǔ)資料、肝損傷類型及肝生化指標(biāo)。其中預(yù)后良好標(biāo)準(zhǔn)：停用保肝藥物后肝生化指標(biāo)持續(xù)正常6個(gè)月以上，影像學(xué)正常。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、導(dǎo)致慢性DILI的藥物種類

340例患者中，導(dǎo)致慢性DILI的藥物有十幾種，其中中藥占31.18%，解熱鎮(zhèn)痛藥占12.35%，抗腫瘤類占11.76%，抗生素類占9.41%，其次為激素類、心血管類、保健品類等(見(jiàn)表1)。

表1 導(dǎo)致慢性DILI的藥物種類

二、慢性DILI預(yù)后不良單因素分析

兩組除性別、ALP、GGT以外均存在明顯差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 慢性DILI預(yù)后不良單因素分析[n，(±s)]

三、預(yù)后不良的logistic分析

取ALT、AST、Alb、TBil、DBil中位值作為截?cái)嘀?，并將有差異因素納入logistic模型，行量化賦值，因變量為慢性DILI患者是否發(fā)生預(yù)后不良(是=1，否=0)，自變量為年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、肝損傷類型(膽汁淤積型或混合型=1，肝細(xì)胞型=0)、ALT(≥435.40 U/L=1，<435.40 U/L=0)、AST(≥325.24 U/L=1，<325.24 U/L=0)、Alb(≤52.15 g/L=1，>52.15 g/L=0)、TBil(≥38.53 μmol/L=1，<38.53 μmol/L=0)、DBil(≥29.14 μmol/L=1，<29.14 μmol/L=0)。經(jīng)logistic分析證實(shí)，年齡≥60歲、非肝細(xì)胞型、ALT≥435.40 U/L、AST≥325.24 U/L、Alb≤52.15 g/L、TBil≥38.53 μmol/L、DBil≥29.14 μmol/L是慢性DILI預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 預(yù)后不良的logistic分析

討 論

DILI發(fā)生率約占藥物總體不良反應(yīng)的10%～15%，現(xiàn)已成為除脂肪肝、病毒性肝病以外最常見(jiàn)的肝臟疾病[7]。目前已知具有潛在肝毒性的生物或化學(xué)藥物超過(guò)1100種，而我國(guó)人口基數(shù)龐大，藥物種類復(fù)雜多樣，加之部分醫(yī)護(hù)人員和患者對(duì)用藥安全性和DILI的認(rèn)知程度較差，易出現(xiàn)用藥不規(guī)范情況，使得DILI防控形式愈發(fā)嚴(yán)峻[8]。

本研究340例患者中，導(dǎo)致慢性DILI的藥物有十幾種，其中中藥占31.18%，解熱鎮(zhèn)痛藥占12.35%，抗腫瘤類占11.76%，抗生素類占9.41%，其次為激素類、心血管類、保健品類等。DILI發(fā)生的影響因素較多，與藥物本身、藥物不合理應(yīng)用及患者個(gè)體均有較大關(guān)系。導(dǎo)致慢性DILI的藥物中，中成藥居于首位，中藥成分復(fù)雜，劑量、用法、藥物種類復(fù)雜多樣，部分中藥如雷公藤、何首烏、土三七已被證實(shí)本身具有毒性，可誘發(fā)肝損傷，同時(shí)，部分患者由于個(gè)人體質(zhì)的特異性，也會(huì)對(duì)某些藥物產(chǎn)生反應(yīng)出現(xiàn)肝損傷[9]；解熱鎮(zhèn)痛藥、心血管類[SZ5]藥物簡(jiǎn)單易獲得，患者病情較輕時(shí)多選擇直接服藥而不是去醫(yī)院就診，這也導(dǎo)致了這些藥物的大量不規(guī)范使用，且部分藥物如乙酰氨基酚、他汀類會(huì)出現(xiàn)在多種藥品中，其中僅對(duì)乙酰氨基酚就出現(xiàn)在80%的感冒藥中，這使得患者可能同時(shí)服用相同成分的藥物，在無(wú)意中服藥過(guò)量，發(fā)生DILI風(fēng)險(xiǎn)高[10-11]；保健品、減肥藥等藥物成分不明確，商家往往會(huì)夸大其保健效果，而忽略其中可能存在的肝毒性，而保健、減肥藥的監(jiān)管難度較其他藥物要大，出現(xiàn)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較高[12]。

本研究中，年齡、肝損傷類型、ALT、AST、Alb、TBil、DBil與慢性DILI患者預(yù)后具有較大關(guān)系，并經(jīng)logistic分析證實(shí)。ALT、AST、Alb、TBil、DBil與慢性DILI患者預(yù)后的關(guān)系既往已被多種報(bào)道[13, 14]；年齡較大患者臟器代謝功能明顯下降，易出現(xiàn)肝臟代謝負(fù)荷的情況，對(duì)藥物耐受較差，敏感性高，且年齡大的患者多合并各項(xiàng)基礎(chǔ)疾病，服藥頻率較高，慢性DILI風(fēng)險(xiǎn)較大，患者預(yù)后相對(duì)較差[15]；肝細(xì)胞型患者往往較為年輕，且肝損傷以細(xì)胞膜損害為主，患者較易恢復(fù)[16]。因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)DILI患者上述因素并予以干預(yù)，降低預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。