于姍姍，郭東曉，張秋紅，王海燕，楊純國(guó)，孟慶廷，劉洪超*，林永強(qiáng)*

從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和審評(píng)視角淺析中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定工作(Ⅲ)

于姍姍1，郭東曉2，張秋紅1，王海燕3，楊純國(guó)4，孟慶廷5，劉洪超2*，林永強(qiáng)2*

1. 濟(jì)南市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東 濟(jì)南 250102 2. 山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院，國(guó)家藥監(jiān)局膠類(lèi)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省中藥標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與質(zhì)量評(píng)價(jià)工程實(shí)驗(yàn)室，中藥配方顆粒共性技術(shù)山東省工程研究中心，山東 濟(jì)南 250101 3. 泰安市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，山東 泰安 271000 4. 山東一方制藥有限公司，山東 臨沂 276000 5. 青州堯王制藥有限公司，山東 濰坊 261000

中藥配方顆粒試點(diǎn)工作結(jié)束后，配方顆粒進(jìn)入了新的歷史階段。以山東省配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定過(guò)程中收到的反饋意見(jiàn)及標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中遇到的問(wèn)題為切入點(diǎn)，主要包括藥材基原和飲片使用規(guī)范性、與生產(chǎn)工藝相關(guān)指標(biāo)的統(tǒng)一、質(zhì)量控制項(xiàng)目的修訂、特征圖譜的結(jié)果判定等，提出了促進(jìn)新技術(shù)的推廣應(yīng)用，提高智能制造水平；致力新型標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究，開(kāi)發(fā)中藥配方顆粒對(duì)照制劑；構(gòu)建優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)體系，基于中藥配方顆粒對(duì)照制劑進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)；推進(jìn)配方顆粒監(jiān)管及檢驗(yàn)檢測(cè)人才隊(duì)伍建設(shè)，形成長(zhǎng)效監(jiān)管機(jī)制等促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的建議，以期讓配方顆粒能夠持續(xù)健康的發(fā)展。

中藥配方顆粒；標(biāo)準(zhǔn)制定；反饋意見(jiàn)；對(duì)照制劑；優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)；等級(jí)評(píng)價(jià)；長(zhǎng)效監(jiān)管機(jī)制

中藥配方顆粒國(guó)家試點(diǎn)工作結(jié)束后，伴隨著196個(gè)中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)千個(gè)省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的頒布執(zhí)行[1-3]，中藥配方顆粒進(jìn)入了新的歷史階段。不同于前期試點(diǎn)階段產(chǎn)品執(zhí)行企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》（以下簡(jiǎn)稱《技術(shù)要求》）將中藥配方顆粒質(zhì)量控制提升至一個(gè)嶄新的高度，更加嚴(yán)格的檢驗(yàn)檢測(cè)將保證中藥配方顆粒能夠成為中藥飲片的有效補(bǔ)充，為后續(xù)臨床使用中與湯劑藥效的一致性奠定了基礎(chǔ)[4]。

中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)歷經(jīng)研究、復(fù)核、申報(bào)和發(fā)補(bǔ)，對(duì)符合要求的品種進(jìn)行掛網(wǎng)公示，再根據(jù)反饋信息予以審評(píng)修訂，經(jīng)主管部門(mén)核準(zhǔn)后發(fā)布實(shí)施。其中審評(píng)工作包括首審、發(fā)補(bǔ)復(fù)審及反饋復(fù)審多輪審核，主要是通過(guò)對(duì)原料、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、工藝、標(biāo)準(zhǔn)研究及復(fù)核驗(yàn)證資料的完整性審查，結(jié)合檢驗(yàn)項(xiàng)目方法選擇及限度制定合理性評(píng)估，并按照《中國(guó)藥典》和《技術(shù)要求》統(tǒng)一格式對(duì)過(guò)審品種的標(biāo)準(zhǔn)正文進(jìn)行規(guī)范后公示。公示期間，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)公示標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，并提出反饋意見(jiàn)，評(píng)審專家委員會(huì)對(duì)所附數(shù)據(jù)支撐的意見(jiàn)和建議進(jìn)行復(fù)審論證并據(jù)實(shí)予以修訂，經(jīng)主管部門(mén)核準(zhǔn)后在官方網(wǎng)站以公告形式頒布實(shí)施[5]。本文根據(jù)企業(yè)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)公示或執(zhí)行后的反饋，將標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過(guò)程可能遇到的問(wèn)題抽絲剝繭，結(jié)合山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和審評(píng)中的經(jīng)驗(yàn)積累和調(diào)研情況，進(jìn)而條分縷析，為后續(xù)的標(biāo)準(zhǔn)制定和執(zhí)行提供參考。

1 藥材基原和飲片使用規(guī)范性

《技術(shù)要求》規(guī)定，中藥配方顆粒命名以中藥飲片名加“配方顆?！睒?gòu)成，不同基原品種應(yīng)在名稱中加括號(hào)予以標(biāo)注?！吨袊?guó)藥典》中老鸛草基原包括牻牛兒苗科植物老鸛草Maxim.和野老鸛草L.，其性狀相近。申報(bào)材料中僅附有藥材照片，未附原植物圖像信息。老鸛草（老鸛草）配方顆粒公示期間，起草單位對(duì)原料藥材重新進(jìn)行分子鑒定，顯示藥材基原實(shí)為野老鸛草，故申請(qǐng)對(duì)原料研究資料進(jìn)行修訂。結(jié)合鑒定報(bào)告及反饋修訂意見(jiàn)，正式標(biāo)準(zhǔn)中將老鸛草（老鸛草）配方顆粒更正為老鸛草（野老鸛草）配方顆粒，并對(duì)基原進(jìn)行了修訂。除上述品種外，山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)中另有其他品種無(wú)法根據(jù)申報(bào)材料中所附信息判定基原，項(xiàng)目組綜合考慮后，針對(duì)此類(lèi)品種，要求申報(bào)單位同時(shí)提供原植物或藥材實(shí)物，以輔助確定基原。

金櫻子肉配方顆粒為山東省首批公示品種，申報(bào)材料中使用名稱為“金櫻子配方顆?！?。金櫻子飲片為《中國(guó)藥典》2005年版收載，金櫻子肉飲片為《中國(guó)藥典》2020年版收載，均為法定標(biāo)準(zhǔn)，二者差別在于前者凈、洗后直接干燥，后者則需“略浸，潤(rùn)透，縱切兩瓣，除去毛、核，干燥”。在飲片炮制研究中，起草單位通過(guò)比較指標(biāo)成分含量，發(fā)現(xiàn)縱切后不去毛、核與按金櫻子肉法定標(biāo)準(zhǔn)處理差異較小，故按前者方法處理后進(jìn)行相關(guān)研究。初審中根據(jù)其物質(zhì)基礎(chǔ)研究及《中國(guó)藥典》2020年版飲片收載情況，將其更名為金櫻子肉配方顆粒。公示后企業(yè)反饋名稱與申報(bào)材料不符，建議恢復(fù)為“金櫻子配方顆?！?，復(fù)審認(rèn)為該品種研究用飲片與金櫻子、金櫻子肉均不相符，決定不予采用，并重新接收了其他企業(yè)同品種的申報(bào)。

2 與生產(chǎn)工藝相關(guān)的反饋

中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)中接收到的大多為獨(dú)家申報(bào)品種，起草單位擬定的限值或判定依據(jù)經(jīng)審評(píng)認(rèn)為基本合理的，數(shù)據(jù)調(diào)整相對(duì)較少。對(duì)同一配方顆粒品種多家單位同時(shí)申報(bào)的，在綜合審評(píng)后擇優(yōu)選取。平行審評(píng)過(guò)程中，制法中的投料量、規(guī)格、出膏率、揮發(fā)油提取加入及輔料使用，檢驗(yàn)項(xiàng)目中的判定依據(jù)及限度范圍等均會(huì)依據(jù)多家申報(bào)數(shù)據(jù)綜合考量修訂后再予公示。而企業(yè)的反饋意見(jiàn)也多集中于飲片投料量及規(guī)格、出膏率、溶化性等幾個(gè)主要項(xiàng)目或參數(shù)。

2.1 飲片投料量及規(guī)格

中藥配方顆粒制法中投料量決定規(guī)格，《技術(shù)要求》中引入“規(guī)格（投料量與制成總量的比值）”項(xiàng)，取代了以往當(dāng)量（往往大于或遠(yuǎn)大于投料產(chǎn)出比）的說(shuō)法，與當(dāng)量及制成量（制成總量與投料量的比值）相比，更加科學(xué)合理。某種子類(lèi)藥材品種標(biāo)準(zhǔn)公示后，起草單位反饋，針對(duì)該品種配方顆粒的原料含脂肪油較多，生產(chǎn)中噴霧干燥黏機(jī)嚴(yán)重，需在噴霧干燥步驟加入輔料改善黏機(jī)情況，嘗試按制成量20.0%～33.3%加入輔料，噴干黏機(jī)情況隨輔料用量加大逐步改善，按制成量22.2%（飲片原料投料量為4500 g）加入輔料，仍有大量膏粉黏于噴干塔和分離器上，產(chǎn)品的穩(wěn)定性和均一性較差；制成量調(diào)整至33.3%（投料量為3000 g）時(shí)，噴干粉結(jié)塊現(xiàn)象改善，生產(chǎn)過(guò)程較為順暢，建議將投料量調(diào)整至3000 g。但資料中未提及與公示標(biāo)準(zhǔn)中投料量4000 g時(shí)的黏機(jī)結(jié)塊現(xiàn)象比較，原申報(bào)資料中工藝中描述生產(chǎn)過(guò)程順暢，因此未做改動(dòng)。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，同品種不同基原間的規(guī)格差異給處方調(diào)配和跨省銷(xiāo)售帶來(lái)一定挑戰(zhàn)，山東省標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同基原的同品種，盡量與已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或已發(fā)布品種實(shí)現(xiàn)規(guī)格統(tǒng)一，如威靈仙（棉團(tuán)鐵線蓮）配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與威靈仙（東北鐵線蓮）配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、黃精（滇黃精）配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與黃精（多花黃精）配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、大黃（掌葉大黃）配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與大黃（藥用大黃）配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。隨著國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的陸續(xù)發(fā)布，多基原品種在規(guī)格上的不統(tǒng)一是否會(huì)對(duì)調(diào)配及銷(xiāo)售形成壁壘需加以考慮。

2.2 出膏率

中藥配方顆粒出膏率的擬定依據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)湯劑，需選用不少于15批有代表性的原料，遵循中醫(yī)藥理論，按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮、固液分離，濃縮、干燥制得干膏，以其與飲片使用量的比值確定出膏率范圍。標(biāo)準(zhǔn)湯劑的出膏率是用適量標(biāo)準(zhǔn)湯劑濃縮液，冷凍干燥后稱量折算得出，標(biāo)準(zhǔn)收載范圍則為出膏率±3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）或均值±30%，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)湯劑實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)綜合評(píng)判，既要兼顧異常值的剔除和波動(dòng)范圍的可接受性，又要兼顧《技術(shù)要求》中輔料用量最小化（一般不超過(guò)50%）的原則。為保證標(biāo)準(zhǔn)正式實(shí)施后的適用性，審評(píng)中綜合起草與反饋中標(biāo)準(zhǔn)湯劑的出膏率數(shù)據(jù)及輔料使用情況，結(jié)合原料和標(biāo)準(zhǔn)湯劑的工藝特性，進(jìn)行相應(yīng)修訂。

依照《技術(shù)要求》，出膏率范圍的擬定應(yīng)對(duì)測(cè)定數(shù)據(jù)的合理性進(jìn)行評(píng)估，數(shù)理統(tǒng)計(jì)中明顯離群的批次應(yīng)予以剔除，并視情況補(bǔ)充后再進(jìn)行計(jì)算。另外因取樣量和加水量多依據(jù)煎煮容器而定，其在操作過(guò)程中具有一定主觀性，加之飲片片型、濾過(guò)條件等客觀原因，不同企業(yè)對(duì)同一品種的出膏率測(cè)定彈性范圍較寬，在對(duì)飲片和標(biāo)準(zhǔn)湯劑的合規(guī)性判斷后，山東省標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)中對(duì)同品種多家報(bào)送的標(biāo)準(zhǔn)湯劑參數(shù)多給予包容態(tài)度，與反饋數(shù)據(jù)一并匯總后統(tǒng)計(jì)得出均值及SD值，再輔以實(shí)測(cè)值范圍對(duì)出膏率進(jìn)行調(diào)整。部分品種修訂情況見(jiàn)表1。

2.3 溶化性

根據(jù)《中國(guó)藥典》凡例及通則顆粒劑項(xiàng)下要求，配方顆粒應(yīng)參照可溶性顆粒相關(guān)要求執(zhí)行，其溶化性檢查法為“取供試品10 g（單劑量包裝取1袋），加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察”[7]。富含淀粉類(lèi)成分的飲片，因淀粉等大分子物質(zhì)的結(jié)構(gòu)呈鏈狀不易溶于水，在煎煮過(guò)程也易糊化；種子類(lèi)藥材富含油脂，煎煮過(guò)程會(huì)向湯劑中轉(zhuǎn)移，因油水不相混溶原理不易溶于水；含黏液質(zhì)類(lèi)成分較多的藥材，容易黏附成團(tuán)不易溶于水。而且配方顆粒為沸水條件提取、趁熱濾過(guò)，制粒后再進(jìn)行溶化性檢查時(shí)，使用熱水溫度為70～80 ℃，存在部分成分無(wú)法復(fù)溶的可能，造成混懸或沉淀等狀態(tài)。

參照炒薏苡仁配方顆粒等品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對(duì)此類(lèi)配方顆粒的溶化性描述中加入“必要時(shí)加熱煮沸5 min”的操作，以盡量還原煎煮濾過(guò)后的狀態(tài)。另外，中藥配方顆粒溶化性檢查取樣量也不甚明確。依照《中國(guó)藥典》規(guī)定，取樣量應(yīng)為10 g或1袋（單劑量包裝）。其中單劑量包裝在《中國(guó)藥典》中定義為一次服用的包裝劑量，但中藥配方顆粒小包裝使用依具體處方而定，使用范圍較為寬泛，其是否滿足單劑量包裝要求暫不明確，筆者認(rèn)為可參考《中國(guó)藥典》中對(duì)應(yīng)飲片項(xiàng)下的用量進(jìn)行規(guī)格折算，來(lái)確定裝量是否匹配單劑量包裝。對(duì)于大包裝（自動(dòng)調(diào)配機(jī)用罐裝等包裝方式）的中藥配方顆粒，按10 g進(jìn)行取樣的合理性應(yīng)加以討論，是否可按照《中國(guó)藥典》規(guī)定用量與中藥配方顆粒規(guī)格折算確定取樣量，對(duì)實(shí)際檢驗(yàn)中合規(guī)性的執(zhí)行具有一定意義。

表1 山東省部分中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)出膏率修訂情況

Table 1 Revision of paste rate in standard of TCMFGs in Shandong Province

出膏率范圍修訂依據(jù)品名修訂前/%修訂后/% 綜合起草及反饋數(shù)據(jù)調(diào)整胡黃連配方顆粒30.0～40.021.5～40.0 按照出膏率上限與制成量契合性進(jìn)行修訂五倍子配方顆粒48.0～72.048.0～71.4 按照輔料用量一般不超過(guò)50%原則修訂醋三棱配方顆粒5.0～9.05.6～9.0 綜合多家申報(bào)單位數(shù)據(jù)調(diào)整五味子配方顆粒35.0～55.031.3～55.0 藥材屬性特殊需突破輔料使用原則限制乳香（埃塞俄比亞乳香）配方顆粒（水溶性差[6]且黏性強(qiáng)）41.0～65.024.0～65.0

3 質(zhì)量控制項(xiàng)目的執(zhí)行

3.1 定性質(zhì)量控制項(xiàng)目

3.1.1 特征峰或相對(duì)保留時(shí)間的刪減 【特征圖譜】項(xiàng)下各特征峰的出峰順序和相對(duì)保留時(shí)間受實(shí)驗(yàn)室條件、色譜儀、色譜柱的品牌、型號(hào)等影響較大，在實(shí)際結(jié)果判定出現(xiàn)困難時(shí)，可采用相應(yīng)對(duì)照品進(jìn)行驗(yàn)證?？紤]標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中的重現(xiàn)性，采納了企業(yè)提供的一些意見(jiàn)，分情況對(duì)公示標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：①刪除峰面積小的特征峰，如紅景天配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)中的峰4，特征圖譜見(jiàn)圖1。②刪除標(biāo)準(zhǔn)中附近干擾較多、不易識(shí)別的特征峰，如決明子（鈍葉決明）配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)中有11個(gè)特征峰，峰3、8、9附近干擾均較多，且峰8、9的峰面積極小，不易檢視。③刪除與原料藥材成分差異相關(guān)、專屬性較差的色譜峰，如五靈脂配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)中的峰5、6企業(yè)反饋無(wú)法重現(xiàn)，推測(cè)其成分差異與復(fù)齒鼯鼠食物來(lái)源相關(guān)[8]。④刪除相對(duì)保留時(shí)間規(guī)定值、以對(duì)照藥材和對(duì)照品進(jìn)行判定，如羅漢果配方顆粒，S峰（峰6）位于色譜圖最末端，峰1～4的相對(duì)保留時(shí)間范圍為0.10～0.29，時(shí)間跨度大且間隔多個(gè)梯度變換。相對(duì)保留時(shí)間計(jì)算中，環(huán)境和儀器參數(shù)變量調(diào)控難度大、重現(xiàn)性差，實(shí)際相對(duì)保留時(shí)間極易漂出時(shí)間窗，特征圖譜見(jiàn)圖2。

2-酪醇 3-紅景天苷 圈出色譜峰為刪除峰

5-11-O-羅漢果苷Ⅴ 6-羅漢果皂苷Ⅴ

3.1.2 將【指紋圖譜】修訂為【特征圖譜】 高良姜配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)中，【指紋圖譜】項(xiàng)采用Mark峰匹配，要求相似度不得低于0.90。在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核過(guò)程中，使用其他企業(yè)產(chǎn)品驗(yàn)證方法時(shí)多批次不符合規(guī)定，公示后收到企業(yè)反饋與復(fù)核驗(yàn)證結(jié)果匹配，綜合考慮擬合對(duì)照?qǐng)D譜中使用標(biāo)準(zhǔn)湯劑數(shù)據(jù)有批次間相似度低于0.90，將【指紋圖譜】修訂為【特征圖譜】，并同時(shí)刪除了與S峰相距較遠(yuǎn)的峰1～3相對(duì)保留時(shí)間的規(guī)定。

3.1.3 薄層鑒別方法的優(yōu)化 薄層鑒別法中應(yīng)選擇適宜的樣品凈化處理方法、極性合理且低毒的展開(kāi)劑，獲得比移值（Rf）適中的斑點(diǎn)。企業(yè)在申報(bào)資料后，部分品種根據(jù)國(guó)家及各省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)中的反饋意見(jiàn)，對(duì)薄層色譜條件進(jìn)行了優(yōu)化。如辛夷（望春花）配方顆粒在前處理過(guò)程中增加了中性氧化鋁除雜，改善了斑點(diǎn)的分離效果，供試品溶液選擇使用甲醇替代三氯甲烷溶解點(diǎn)樣，降低了使用試劑的毒性，展開(kāi)劑由三氯甲烷-乙醚（5∶1）修訂為三氯甲烷-乙醚（10∶1），提高了展開(kāi)劑極性，將主要斑點(diǎn)的Rf值調(diào)整至0.5左右；青蒿配方顆粒的【薄層鑒別】項(xiàng)優(yōu)化展開(kāi)劑極性，將展開(kāi)劑由“石油醚（60～90 ℃）-乙醚（4∶5）”修訂為“石油醚（60～90 ℃）-醋酸乙酯-甲酸（2∶3∶0.05）”，主斑點(diǎn)的Rf值由0.1調(diào)整到0.5左右。

3.2 定量質(zhì)量控制項(xiàng)目

3.2.1 【含量測(cè)定】限度調(diào)整 《技術(shù)要求》規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量配方顆粒臨床等效性的物質(zhì)基準(zhǔn)，轉(zhuǎn)移率均值±3SD或±30%的范圍是限度制定時(shí)的參考用最低要求，部分品種數(shù)據(jù)離散程度較大，使用均值±3SD計(jì)算時(shí)下限為負(fù)值，上限超出100%，明顯不合理；而使用均值±30%時(shí)又導(dǎo)致范圍過(guò)窄，此處應(yīng)視所有批次標(biāo)準(zhǔn)湯劑的實(shí)測(cè)值情況進(jìn)行修正。如多家申報(bào)的某配方顆粒品種，選定起草單位的限度設(shè)定為“每1 g含毛蕊花糖苷應(yīng)為0.6～16 mg，含木犀草素應(yīng)為0.15～2.2 mg”，其實(shí)測(cè)值最低分別為0.9、0.27 mg/g，明顯低于其他批次，應(yīng)對(duì)此異常數(shù)據(jù)產(chǎn)生原因進(jìn)行考察或剔除。結(jié)合同時(shí)申報(bào)的其他企業(yè)檢測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)上下限分別進(jìn)行調(diào)整，規(guī)定為“每1 g含毛蕊花糖苷2.0～20.0 mg，含木犀草素0.3～3.0 mg”。

對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)公示階段提出的意見(jiàn)，根據(jù)反饋企業(yè)提供的標(biāo)準(zhǔn)湯劑數(shù)據(jù)，結(jié)合考慮放大生產(chǎn)后可能產(chǎn)生的影響，對(duì)【含量測(cè)定】限度進(jìn)行調(diào)整，如龍脷葉配方顆粒、矮地茶配方顆粒、南五味子配方顆粒等品種。

3.2.2 【浸出物】限度及相關(guān)調(diào)整 中藥配方顆粒中所用輔料多為水溶性的，故浸出物測(cè)定應(yīng)盡量避免使用含水溶劑，在已有標(biāo)準(zhǔn)中以乙醇為多見(jiàn)。多家企業(yè)反饋，作用配方顆粒的浸出物含量與藥材質(zhì)量（產(chǎn)地、生長(zhǎng)年限、采收季節(jié)、加工方式等）和生產(chǎn)過(guò)程控制無(wú)明顯的量質(zhì)傳遞規(guī)律。部分品種受自身屬性影響，如薏苡仁配方顆粒，山東省公示標(biāo)準(zhǔn)限度為不低于10.0%，企業(yè)反饋有多批次樣品檢測(cè)結(jié)果低于5.0%，說(shuō)明其水提成分在乙醇中溶解欠佳，考慮到炒薏苡仁配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)亦未收載本項(xiàng)目，在正式標(biāo)準(zhǔn)中予以刪除。另有小通草配方顆粒出膏率（≤5%）過(guò)低，海金沙配方顆粒原藥材為孢子受破碎程度影響出膏率極不均勻，對(duì)應(yīng)浸出物項(xiàng)暫不收載。

部分品種炮制工藝可能引起浸出物部分損失，如清半夏，其飲片炮制過(guò)程中需要經(jīng)白礬溶液浸泡或煎煮處理，醇溶性成分會(huì)有一定損失，考慮其可能帶來(lái)的不確定性，結(jié)合多家企業(yè)提供數(shù)據(jù)反饋，對(duì)限度進(jìn)行了調(diào)整。中藥配方顆粒浸出物受輔料和大生產(chǎn)工藝等條件約束，限度與標(biāo)準(zhǔn)湯劑凍干粉在此項(xiàng)目上存在較大差異，應(yīng)在后續(xù)生產(chǎn)及檢測(cè)中積累數(shù)據(jù)，結(jié)合對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)湯劑測(cè)定情況，合理調(diào)整限度。對(duì)于用乙醇作溶劑時(shí)浸出物含量較低的品種，可探索使用其他適宜的溶劑。

3.3 刪除檢驗(yàn)項(xiàng)目

中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)資料中，部分揮發(fā)油單獨(dú)提取的配方顆粒品種中均有揮發(fā)油含量測(cè)定項(xiàng)，如小茴香配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定含揮發(fā)油應(yīng)為0.10%～0.90%，按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法取樣測(cè)定，樣品量耗費(fèi)較大，可能影響后期市場(chǎng)抽樣檢測(cè)。這類(lèi)品種的揮發(fā)油均為先行提取后再加入，工藝穩(wěn)定易控，且揮發(fā)油總量測(cè)定的成分專屬性較差，建議此類(lèi)品種標(biāo)準(zhǔn)中使用揮發(fā)性成分的薄層或氣相色譜鑒別，結(jié)合含量測(cè)定項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不再單獨(dú)收載。

對(duì)于【含量測(cè)定】項(xiàng)中同時(shí)控制多個(gè)定量指標(biāo)的配方顆粒品種，在保證已有項(xiàng)目可對(duì)質(zhì)量有效控制的前提下，將部分專屬性不強(qiáng)的方法或指標(biāo)予以刪除，如石榴皮配方顆粒中利用紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定鞣質(zhì)（已有高效液相色譜法測(cè)定鞣花酸）、鵝不食草配方顆粒中高效液相色譜法測(cè)定3,5--二咖啡酰奎寧酸、4,5--二咖啡?？鼘幩岬目偭浚ㄒ褱y(cè)定短葉老鸛草素A含量）。

3.4 色譜條件與系統(tǒng)適用性

【特征圖譜】及【含量測(cè)定】項(xiàng)多使用液相色譜法測(cè)定，均應(yīng)在《中國(guó)藥典》通用技術(shù)要求規(guī)定的參數(shù)調(diào)整范圍內(nèi)，按各品種正文項(xiàng)下要求進(jìn)行適用性試驗(yàn)。在標(biāo)準(zhǔn)公示后收到部分針對(duì)該部分內(nèi)容的反饋，對(duì)涉及以下幾個(gè)方面問(wèn)題的品種進(jìn)行修訂：①調(diào)整理論板數(shù)的合理性。如紫蘇梗配方顆粒【含量測(cè)定】項(xiàng)規(guī)定理論板數(shù)按迷迭香酸峰計(jì)算應(yīng)不低于80 000，其色譜圖中目標(biāo)峰附近無(wú)干擾，考慮到色譜柱柱效隨使用時(shí)間的增加逐漸下降，經(jīng)與起草單位溝通，在不影響分離效能的前提下，降至8000；密蒙花配方顆?！咎卣鲌D譜】項(xiàng)理論板數(shù)設(shè)定為1000，起草過(guò)程試驗(yàn)實(shí)測(cè)值可達(dá)到300 000，控制過(guò)低對(duì)分離效果不具控制意義，經(jīng)與起草單位溝通，提高至8000。②調(diào)整流速及柱溫要求。檳榔配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)中【特征圖譜】項(xiàng)色譜條件中規(guī)定體積流量為0.25 mL/min、柱溫為15 ℃，色譜條件考察了15～20 ℃且并未考察更高柱溫；體積流量在0.25～0.3 mL/min范圍特征圖譜均可重現(xiàn)，考慮到體積流量要求相對(duì)寬泛且制冷柱溫箱普及率相對(duì)較低，正式標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)體積流量以范圍的形式進(jìn)行了規(guī)定，并將“柱溫15 ℃”放置于對(duì)照特征圖譜圖注內(nèi)，以供執(zhí)行時(shí)參考。③變更波長(zhǎng)切換的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，刪除無(wú)實(shí)際意義的流動(dòng)相變換梯度。醋南五味子配方顆?！咎卣鲌D譜】的申報(bào)材料中檢測(cè)波長(zhǎng)描述為“254 nm（40 min前），215 nm（40 min后）”，其中254 nm僅針對(duì)峰1檢測(cè)（擬合圖中保留時(shí)間為20 min），峰2（擬合圖中保留時(shí)間為40.5 min）及之后特征峰的檢測(cè)波長(zhǎng)均為215 nm，波長(zhǎng)切換位置與峰2位置過(guò)于接近，易對(duì)實(shí)際檢驗(yàn)造成影響，因此將波長(zhǎng)切換的時(shí)間節(jié)點(diǎn)調(diào)整至30 min；擬合圖中末尾特征峰出峰時(shí)間為64 min，而所附梯度時(shí)間在67 min時(shí)即重新以初始流動(dòng)相平衡色譜柱，后續(xù)的延伸時(shí)間過(guò)短，無(wú)法保證方法重現(xiàn)，經(jīng)與起草單位溝通后對(duì)67 min后峰作等度延伸處理。④參照已有法定標(biāo)準(zhǔn)修訂。清半夏配方顆粒公示標(biāo)準(zhǔn)【水麥冬酸】檢查項(xiàng)下，使用乙腈-0.1%甲酸溶液為流動(dòng)相，復(fù)核及反饋驗(yàn)證中均反映采用此方法檢驗(yàn)時(shí)，對(duì)照品無(wú)目標(biāo)峰檢出，對(duì)應(yīng)國(guó)家藥監(jiān)局藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法批件《半夏藥材及飲片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏中水麥冬酸檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》（BYJ201920）中的流動(dòng)相組分為（乙腈-0.1%磷酸溶液[9]），依其修訂后進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)照品色譜峰檢出重現(xiàn)性良好。

3.5 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用

已發(fā)布及公示配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中，【含量測(cè)定】和【特征圖譜】項(xiàng)基本實(shí)現(xiàn)了對(duì)全品種的覆蓋。中藥配方顆粒檢驗(yàn)使用對(duì)照物質(zhì)總體多于相應(yīng)藥材或飲片，但部分對(duì)照品和對(duì)照藥材尚無(wú)法定對(duì)照物質(zhì)發(fā)行，省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)照物質(zhì)的標(biāo)定、發(fā)行受人員及經(jīng)費(fèi)等影響，難度大且時(shí)間周期長(zhǎng)，第三方機(jī)構(gòu)提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)價(jià)格較高，且質(zhì)量和可及性無(wú)法保障，這給標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)執(zhí)行帶來(lái)了不便。為保證省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)盡快落地執(zhí)行，標(biāo)準(zhǔn)公示或發(fā)布時(shí)，在保證標(biāo)準(zhǔn)可對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有效控制的前提下，刪除了部分標(biāo)準(zhǔn)中暫無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)的對(duì)照藥材和對(duì)照品。如雞冠花配方顆粒【含量測(cè)定】項(xiàng)山柰酚-4′--甲醚對(duì)照品（含量較低且名稱與法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)沖突），蓮子心配方顆粒【特征圖譜】項(xiàng)蓮心季銨堿、異蓮心堿對(duì)照品（可與對(duì)照藥材對(duì)應(yīng)）等。

個(gè)別品種標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)照藥材使用量過(guò)大，如皂角刺配方顆?！咎卣鲌D譜】項(xiàng)，皂角刺對(duì)照藥材的取樣量為7.5 g，最后使用25 mL溶劑提取后進(jìn)樣，中國(guó)食品藥品檢定研究院?jiǎn)沃?duì)照藥材裝量為1 g，從檢驗(yàn)經(jīng)濟(jì)性上考慮，將皂角刺對(duì)照藥材的取樣量縮減至1.5 g，并對(duì)處理過(guò)程進(jìn)行相應(yīng)修訂，在保證對(duì)照藥材參照物溶液濃度的同時(shí)，避免了資源浪費(fèi)。

3.6 安全性質(zhì)控項(xiàng)目與限度的設(shè)定

按照《國(guó)家醫(yī)保局關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》中“中藥配方顆粒的質(zhì)量監(jiān)管納入中藥飲片管理范疇”要求[1]，其外源性有害殘留等同飲片法定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，同時(shí)《技術(shù)要求》規(guī)定中藥配方顆粒均應(yīng)進(jìn)行有毒有害物質(zhì)的檢查研究，經(jīng)考察無(wú)特殊風(fēng)險(xiǎn)品種一般沿用飲片的安全性檢查項(xiàng)目及限度規(guī)定，但有的配方顆粒品種中有害殘留物會(huì)隨水煎液轉(zhuǎn)移富集。燙水蛭（螞蟥）配方顆粒申報(bào)材料中顯示，其標(biāo)準(zhǔn)湯劑中砷的含量為同批次飲片含量的2.8～12.5倍，按出膏率折算后砷含量基本全部轉(zhuǎn)移。對(duì)于此類(lèi)容易發(fā)生重金屬及有害元素和真菌毒素（黃曲霉毒素等）富集的品種，作為配方顆粒服用時(shí)被直接攝入體內(nèi)，其檢驗(yàn)項(xiàng)目限度設(shè)定的安全性和合理性應(yīng)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)慎重評(píng)判。法定標(biāo)準(zhǔn)未收入相關(guān)項(xiàng)目品種，企業(yè)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)研究中按相關(guān)指導(dǎo)原則要求，考察外源有害殘留的轉(zhuǎn)移情況，充分考慮中藥配方顆粒的使用量、服用頻率和期限等風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，按照殘留成分毒性程度和暴露水平等影響，進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并建立模型，設(shè)定合理質(zhì)控項(xiàng)目及限度，并列入標(biāo)準(zhǔn)正文。

4 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用后可能遇到的問(wèn)題

4.1 出膏率測(cè)定步驟及關(guān)鍵點(diǎn)控制

標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程中，出膏率的測(cè)定在標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備階段，對(duì)應(yīng)大生產(chǎn)工藝中，在濃縮后、干燥前比較科學(xué)合理。但由于中藥成分復(fù)雜，濃縮后的清膏在不同溫度下會(huì)出現(xiàn)一定程度的析出或沉淀現(xiàn)象，溫度降低后更為明顯，如白芍、延胡索、澤瀉（澤瀉）、薏苡仁、土茯苓等品種，若在清膏狀態(tài)取樣測(cè)定干浸膏出膏率，因清膏取樣量較小、均勻性差、干燥環(huán)節(jié)終點(diǎn)的判定困難等原因?qū)е鲁龈嗦视?jì)算結(jié)果準(zhǔn)確性低、數(shù)據(jù)代表性差。另外，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，提取、分離、濃縮、干燥、成型為連續(xù)性工藝，若出膏率測(cè)定置于濃縮至干燥過(guò)程，可能對(duì)生產(chǎn)的連續(xù)性產(chǎn)生影響。因此，應(yīng)視品種實(shí)際情況，將出膏率測(cè)定工序位置適當(dāng)差異化，濃縮后清膏均勻、總量易于讀數(shù)及取樣，連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程可在干燥前測(cè)定出膏率；清膏均勻性差或有其他因素影響者，則置于干燥后測(cè)定更為適宜。后者中對(duì)于干燥過(guò)程無(wú)需添加輔料的品種，其實(shí)際收粉量與飲片投料量之比即為出膏率；對(duì)于黏機(jī)、跑粉、結(jié)塊等需要在干燥時(shí)加入輔料的品種，可結(jié)合工藝考察過(guò)程損失比例，減除輔料用量后計(jì)算，提高生產(chǎn)效率的同時(shí)保證測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確性。

中藥配方顆粒選用飲片為原料進(jìn)行煎煮，飲片在煎煮前的二次破碎對(duì)量質(zhì)傳遞有較大影響。蔓荊子、草豆蔻、荔枝核、益智仁等品種，《中國(guó)藥典》中明確應(yīng)用時(shí)搗碎，但搗碎程度暫無(wú)明文規(guī)定。根據(jù)省內(nèi)申報(bào)企業(yè)對(duì)同一批次蔓荊子飲片不同破碎程度下出膏率的考察，其出膏率最大相差近1倍，與指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。加之大生產(chǎn)罐提過(guò)程在溫度、壓力等參數(shù)上與傳統(tǒng)小鍋煎煮可能存在一定差異，對(duì)飲片的二次破碎處理，應(yīng)切實(shí)結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)湯劑與量質(zhì)傳遞關(guān)系，在符合中醫(yī)臨床用藥理論的前提下，通過(guò)摸索工藝條件，實(shí)現(xiàn)中藥配方顆粒對(duì)標(biāo)準(zhǔn)湯劑的準(zhǔn)確還原。在標(biāo)準(zhǔn)研究階段，應(yīng)充分考慮臨床上飲片的習(xí)慣用法、先煎后下的傳統(tǒng)工藝，制定科學(xué)合理的出膏率、轉(zhuǎn)移率、含量限度等質(zhì)量控制指標(biāo)，一味追求更高出膏率和更高指標(biāo)成分含量是不可取的。

4.2 配方顆粒的包裝及穩(wěn)定性

《技術(shù)要求》規(guī)定，配方顆粒的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。配方顆粒目前的包裝分為大小包裝，多采用塑料罐或鋁塑袋裝，密封性較好，不易吸潮[10]。但大包裝多為多劑量包裝，在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倉(cāng)儲(chǔ)、調(diào)劑環(huán)境下，開(kāi)封后穩(wěn)定性問(wèn)題應(yīng)引起關(guān)注。大包裝一般適用于配方顆粒自動(dòng)化調(diào)配系統(tǒng)[11-13]，調(diào)研發(fā)現(xiàn)與調(diào)配系統(tǒng)相適用的多為塑料罐裝，調(diào)配處方時(shí)系統(tǒng)自動(dòng)實(shí)現(xiàn)罐口開(kāi)、封，較手動(dòng)調(diào)配可以實(shí)現(xiàn)更好的環(huán)境隔離，一定程度防止藥物吸潮、氧化或成分揮發(fā)，但現(xiàn)行配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布時(shí)間均較短，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)暫不完整，部分冷背藥配方顆粒使用多劑量包裝時(shí)質(zhì)量可控性堪憂。為保障此類(lèi)配方顆粒質(zhì)量的穩(wěn)定均一，建議對(duì)大、小包裝模擬實(shí)際使用情況分別進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察并確定合理效期。穩(wěn)定性差、配伍頻率低的冷背品種不建議使用大包裝。

4.3 結(jié)果判定其他問(wèn)題

【特征圖譜】項(xiàng)更換不同色譜柱，出峰順序可能出現(xiàn)差異的問(wèn)題也應(yīng)引起足夠的重視，如山東省標(biāo)白英配方顆?！咎卣鲌D譜】項(xiàng)下，使用標(biāo)準(zhǔn)推薦的色譜柱，隱綠原酸的出峰在綠原酸之前，項(xiàng)目組更換色譜柱后，兩峰順序交換，這將對(duì)保留時(shí)間的計(jì)算及結(jié)果判定產(chǎn)生影響。上述情況下，特征峰若未使用對(duì)照品指認(rèn)，依標(biāo)準(zhǔn)所附對(duì)照?qǐng)D譜相應(yīng)順序、相對(duì)保留時(shí)間造成假陰性，導(dǎo)致結(jié)果誤判。此類(lèi)問(wèn)題在標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中會(huì)給檢驗(yàn)工作帶來(lái)一定困擾，建議規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)判斷描述方式或進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。

在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的配方顆粒中，除個(gè)別品種全部特征峰均使用對(duì)照品指認(rèn)（如醋延胡索配方顆粒）外，【特征圖譜】項(xiàng)結(jié)果判定時(shí)多使用了對(duì)照藥材、對(duì)照飲片或?qū)φ仗崛∥镒鳛殡S行對(duì)照。隨行對(duì)照設(shè)定的意義在于驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)方法的適用，從復(fù)核及審評(píng)中可看出，部分品種非指定色譜柱下特征圖譜不易重現(xiàn)，相對(duì)保留時(shí)間漂出規(guī)定時(shí)間窗多見(jiàn)，若無(wú)隨行對(duì)照輔助驗(yàn)證方法，易造成結(jié)果誤判（不符合規(guī)定或特征峰指認(rèn)錯(cuò)誤），建議后續(xù)工作中對(duì)缺失對(duì)照的品種重視對(duì)照藥材、對(duì)照飲片或?qū)φ仗崛∥锏陌l(fā)行申請(qǐng)或標(biāo)定，促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)、可行。

5 促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議

2019年以來(lái)，黨中央、國(guó)務(wù)院陸續(xù)出臺(tái)《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色若干政策措施》，提出大力推動(dòng)中藥質(zhì)量提升和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，加強(qiáng)中藥質(zhì)量安全監(jiān)管，深入實(shí)施中藥標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目。我國(guó)中藥科技工作者對(duì)配方顆粒政策研究、產(chǎn)業(yè)升級(jí)、標(biāo)準(zhǔn)化、國(guó)際化等方面做了大量的工作，助推了國(guó)家和省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的落地[10-18]。但是，配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)普遍高于藥材與飲片標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行初期必定會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題，企業(yè)多地生產(chǎn)、跨省銷(xiāo)售時(shí)，在生產(chǎn)工藝、質(zhì)控參數(shù)、檢驗(yàn)檢測(cè)中將面臨更多的挑戰(zhàn)。為促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，提出具體建議。

5.1 促進(jìn)新技術(shù)推廣應(yīng)用，提高智能制造水平

配方顆粒國(guó)家及省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的落地執(zhí)行對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更高的要求，企業(yè)已基本配備了檢驗(yàn)必需的超高效液相色譜儀及多種類(lèi)型檢測(cè)器、不同規(guī)格型號(hào)的色譜柱等。未來(lái)，更多新技術(shù)、新儀器將被應(yīng)用于配方顆粒產(chǎn)業(yè)，這必將帶動(dòng)生產(chǎn)的進(jìn)一步自動(dòng)化，人工智能在工藝分析、在線檢測(cè)中的引入，能夠提高生產(chǎn)效率及產(chǎn)品質(zhì)量；DNA條形碼技術(shù)用于藥材鑒定，可為藥材基原的準(zhǔn)確性提供保障；超高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器/電霧式檢測(cè)器/熒光檢測(cè)器、氣相/液相-質(zhì)譜聯(lián)用、電感耦合等離子體質(zhì)譜等高精尖設(shè)備可用于配方顆粒的有效性和安全性檢查；國(guó)家層面設(shè)計(jì)研發(fā)能覆蓋所有企業(yè)的全識(shí)別智能化自動(dòng)調(diào)配系統(tǒng)，解決不同企業(yè)間包裝差異、同品種不同基原間規(guī)格不同、大包裝顆粒開(kāi)啟后穩(wěn)定性等問(wèn)題，促進(jìn)中藥配方顆粒從研發(fā)-生產(chǎn)-檢驗(yàn)-使用的產(chǎn)業(yè)全鏈條升級(jí)。

5.2 致力新型標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究，開(kāi)發(fā)中藥配方顆粒對(duì)照制劑

有企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程中使用了中藥配方顆粒對(duì)照提取物，此類(lèi)新型標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在專屬性、耐用性、重現(xiàn)性上優(yōu)于傳統(tǒng)對(duì)照藥材和對(duì)照品，是中藥行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)。參照中國(guó)食品藥品檢定研究院于2017年提出的《中藥對(duì)照制劑研制指導(dǎo)原則和技術(shù)要求》，制定中藥配方顆粒對(duì)照制劑是一個(gè)可以解決標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)緊缺，體現(xiàn)中藥整體控制理念的研究方向[19]。中藥配方顆粒對(duì)照制劑為采用道地、優(yōu)質(zhì)、規(guī)范加工的原料藥材（飲片），進(jìn)行不同基原、生熟異制差異、生長(zhǎng)采收期、產(chǎn)地加工、炮制工藝、野生栽培區(qū)別、外源性有毒有害物質(zhì)等考察，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)湯劑制法和生產(chǎn)工藝規(guī)程，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如輔料添加、沸水投料、干燥黏壁、揮發(fā)油包合物添加等）進(jìn)行考察以增強(qiáng)批間一致性，并遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行制備而成的實(shí)物對(duì)照。這種真正按照正常規(guī)模的生產(chǎn)工藝所得的對(duì)照制劑，可用于配方顆粒的質(zhì)量控制，評(píng)價(jià)產(chǎn)品投料原料的真實(shí)性、投料藥材或飲片質(zhì)量和投料量的可靠性，以中藥配方顆粒對(duì)照制劑作為隨行標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)配方顆粒進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，能有效解決解決指紋/特征圖譜項(xiàng)相似度/相對(duì)保留時(shí)間計(jì)算出現(xiàn)偏差的問(wèn)題，提高方法的重現(xiàn)性。

5.3 構(gòu)建優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)體系，基于中藥配方顆粒對(duì)照制劑進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)

隨著中藥標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目的實(shí)施，建議基于以道地優(yōu)質(zhì)原料投料、嚴(yán)格按制法和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)范生產(chǎn)的中藥配方顆粒對(duì)照制劑，推動(dòng)構(gòu)建符合中藥配方顆粒自身特點(diǎn)的質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)技術(shù)、方法和標(biāo)準(zhǔn)，加快推行優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)的技術(shù)條件和行業(yè)共識(shí)，鼓勵(lì)有能力的企業(yè)創(chuàng)先爭(zhēng)優(yōu)，率先進(jìn)行中藥配方顆粒對(duì)照制劑的研究，采用傳統(tǒng)評(píng)價(jià)與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合的模式，通過(guò)與對(duì)照制劑出膏率、定性定量指標(biāo)、常規(guī)檢查項(xiàng)目、安全性指標(biāo)成分等的比較，建立行之有效的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)質(zhì)量與價(jià)格的相關(guān)性，構(gòu)建優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)體系，營(yíng)造良好的競(jìng)爭(zhēng)氛圍，使患者真正用上質(zhì)量高、療效好的配方顆粒。

5.4 推進(jìn)監(jiān)管及檢驗(yàn)檢測(cè)人才隊(duì)伍建設(shè)，提升長(zhǎng)效監(jiān)管效能

配方顆粒陸續(xù)納入醫(yī)保和集采，意味著將在市場(chǎng)上占有更大的份額，也對(duì)配方顆粒的監(jiān)管提出了巨大的挑戰(zhàn)。配方顆粒的監(jiān)管既要積極借鑒中藥材、中藥飲片監(jiān)管的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，又要遵循配方顆粒的自身特點(diǎn)，聚焦行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)和痛點(diǎn)，找準(zhǔn)監(jiān)管短板和難點(diǎn)，讓監(jiān)管與檢驗(yàn)檢測(cè)人員深入到配方顆粒企業(yè)開(kāi)展調(diào)研，打造一批專業(yè)素質(zhì)過(guò)硬的監(jiān)管和檢驗(yàn)人才隊(duì)伍，致力研究新思路、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)研究成果向行業(yè)規(guī)范轉(zhuǎn)化，用以指導(dǎo)實(shí)踐、提升效能。把“安全、有效、質(zhì)量可控”的藥品通用要求與配方顆粒傳承創(chuàng)新、發(fā)展獨(dú)特的理論體系和實(shí)踐特點(diǎn)相結(jié)合，開(kāi)辟具有配方顆粒特色的監(jiān)管新體系，在更加嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)下，形成長(zhǎng)效監(jiān)管機(jī)制，促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，讓中藥配方顆粒能夠持續(xù)健康發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)家中醫(yī)藥局國(guó)家衛(wèi)生健康委國(guó)家醫(yī)保局關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告(2021年第22號(hào)) [EB/OL]. [2021-02-10]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210210145856159. html.

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)頒布第一批中藥配方顆粒國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) [EB/OL]. [2021-04-29]. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210429094401110.html.

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)頒布第二批中藥配方顆粒國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) [EB/OL]. [2021-10-31]. https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20211031205610177.html.

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》的通告(2021年第16號(hào)) [EB/OL]. [2021-02-10]. http://www.gov.cn/zhengce/ zhengceku/2021-02/11/content_5586817.htm.

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Analysis on formulation of standard of traditional Chinese medicine formula granules from perspective of quality standard review and evaluation (Ⅲ)

YU Shan-shan1, GUO Dong-xiao2, ZHANG Qiu-hong1, WANG Hai-yan3, YANG Chun-guo4, MENG Qing-ting5, LIU Hong-chao2, LIN Yong-qiang2

1. Jinan Supervision and Inspection Center for Food and Drug Control, Jinan 250102, China 2. Shandong Engineering Research Center for Generic Technologies of Traditional Chinese Medicine Formula Granules, Shandong Engineering Laboratory for Standard Innovation and Quality Evaluation of TCM, NMPA Key Laboratory for Quality Evaluation of Gelatin Product, Shandong Provincial Institute for Food and Drug Control, Jinan 250101, China 3. Taian Institute for Food and Drug Control, Taian 271000, China 4. Shandong Yifang Pharmaceutical Co., Ltd., Linyi 276000, China 5. Qingzhou Yaowang Pharmaceutical Co., Ltd., Weifang 261000, China

After the completion of pilot work of traditional Chinese medicine formula granules (TCMFGs), the formula granules have entered a new historical stage. Feedback received during the formulation of standard of TCMFGs in Shandong Province and problems encountered in the implementation of standard are taken as the starting point in this article, mainly including the origin of medicinal materials and standardization of use of decoction pieces, unification of indicators related to the production process, revision of the quality control items, determination of results of the characteristic map, etc. A series of suggestions to promote the high-quality development of the industry, such as promoting the popularization and application of new technologies and improving the level of intelligent manufacturing. Research of new reference materials and development of TCMFGs control preparation are committed. And a high quality and good price system is built, and the quality grade based on control preparation of TCMFGs is evaluated. Construction of talent team for supervision, inspection and testing of TCMFGs are promoted, and long-term regulatory mechanism is formed, in order to make TCMFGs sustain healthy development.

traditional Chinese medicine formula granules; standard formulation; feedback; control preparation; high quality and good price; grade evaluation; long-term regulatory mechanism

R288

A

0253 - 2670(2022)14 - 4256 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.004

2022-05-07

山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重大科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（2021CXGC010511）；山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020RKB24001）；山東省人文社會(huì)科學(xué)課題（2021-YYGL-44）；山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院平臺(tái)課題（SDIFDC-KY-1-2021023，SDIFDC-KY-1-2021026）

于姍姍，女，副主任藥師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制與研究。Tel: (0531)55515960 E-mail: yssyb@126.com

林永強(qiáng)，男，博士，主任藥師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制及評(píng)價(jià)研究。E-mail: 13864067104@163.com

劉洪超，副主任藥師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制。E-mail: superlhc@foxmail.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]