門衡仝,賈彥青,王 娟 (.天津市北辰醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 00400；.天津市北辰醫(yī)院心內(nèi)科，天津 00400；.天津市北辰區(qū)小淀社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 00400)

隨著人口老齡化的進(jìn)展及生活水平的提高，各種慢性疾病的患病率逐年升高，已成為嚴(yán)重的公共健康問題,糖尿病(DM)的發(fā)病人數(shù)增加尤為顯著。據(jù)2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4.63億DM患者[1]。我國(guó)成人DM患病率約達(dá)9.8%，患病人口約有1.3億，為DM患病人口第一大國(guó)[2]。DM是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心血管疾病是DM慢性并發(fā)癥中致死的主要原因。DM患者的心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非DM患者增加1倍[3]。心力衰竭(HF)是常見的心血管疾病，為心血管疾病的終末期，患病率在不斷上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球的患病人數(shù)超過2 600萬，為另一種嚴(yán)重的公共健康問題[4]。HF是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能異常、導(dǎo)致心室收縮和(或)舒張功能障礙而出現(xiàn)的一組臨床綜合征，其主要病因包括心肌損害、心臟負(fù)荷異常、心律失常，其中原發(fā)性心肌損害是導(dǎo)致HF最主要的原因。HF按發(fā)生發(fā)展時(shí)間分為急性HF和慢性HF。按照左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為L(zhǎng)VEF降低的HF(HFrEF，LVEF<40%)；LVEF保留的HF(HFpEF，LVEF>40%)[5]。臨床中DM和HF常合并存在，二者相互惡化。DM合并HF患者早期可無明顯臨床癥狀，多在檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，致中晚期表現(xiàn)出舒張性HF的臨床癥狀。研究顯示，DM患者HF發(fā)病率為9%～22%，明顯高于非DM患者[6]。無論對(duì)于DM或非DM患者，隨著糖化血紅蛋白(HbA1c)的升高，HF風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[7]。合理的控制血糖有重要意義，但血糖控制并非越低越好，研究發(fā)現(xiàn)低血糖和更高的心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。

1 DM相關(guān)HF的發(fā)病機(jī)制

DM合并HF的病理機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，仍需要進(jìn)一步研究?，F(xiàn)認(rèn)為與心肌電生理紊亂，心肌能量代謝異常，RAAS系統(tǒng)及自主神經(jīng)功能失調(diào)關(guān)系較大。

1.1心肌電生理紊亂：心肌細(xì)胞內(nèi)Na+及Ca2+濃度影響心肌興奮的收縮耦合， DM患者在長(zhǎng)期高血糖影響下可導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基增多，氧自由基可引起心肌細(xì)胞的興奮收縮耦合紊亂。高血糖可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量增加，通過Na+/Ca2+交換導(dǎo)致肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+水平增加，引起線粒體內(nèi)Ca2+水平下降，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生。Ca2+、Na+的變化是HF的早期驅(qū)動(dòng)因素，可導(dǎo)致心臟的收縮功能異常[9-10]。

1.2心肌能量代謝異常:心臟的正常搏動(dòng)需要消耗大量的能量，為保障心肌的能量供給，心肌細(xì)胞需要利用多種代謝底物作為能量來源，如葡萄糖、脂肪酸、酮體、氨基酸等。2型糖尿病(T2DM)患者早期主要發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗(IR)，IR可導(dǎo)致能量代謝途徑改變。有研究顯示IR也參與HF的發(fā)病過程[11]。DM患者因IR導(dǎo)致葡萄糖氧化供能減少，為保證心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，心肌細(xì)胞增加了脂肪酸氧化利用。但由于脂肪酸利用率低，在氧化供能過程中需要增加對(duì)氧的需要量，進(jìn)一步導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生增加，造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)蓄積和脂毒性[12]。同時(shí)氧自由基增加還可致心肌細(xì)胞膠原沉積和心肌纖維化[13]。DM患者因IR可增加酮體生成量，酮體也是心肌能量代謝的重要底物，研究顯示，在HF患者中酮體B羥丁酸作為能量來源可有效改善血流動(dòng)力學(xué)[14]。

1.3自主神經(jīng)功能紊亂:DM患者可有不同程度的自主神經(jīng)功能受損，心臟自主神經(jīng)常受累及，其是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[15]。主因IR和血糖控制不佳導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活，迷走神經(jīng)功能減弱[16]。研究顯示，自主神經(jīng)功能紊亂是HF發(fā)病率及死亡率增加的重要原因[17]。

1.4腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活:HF與RAAS系統(tǒng)關(guān)系密切，當(dāng)RAAS系統(tǒng)激活時(shí)腎素、血管緊張素升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能下降，血管收縮，增加心臟后負(fù)荷；醛固酮升高引起水、鈉潴留，增加心臟前負(fù)荷，二者共同引起HF進(jìn)展加重[18]。同時(shí)醛固酮升高可引起胰島B細(xì)胞損傷，還可引起IR增加，影響葡萄糖代謝[19-20]。

2 DM合并HF的藥物治療

2.1改善生活方式是治療前提，在密切監(jiān)測(cè)血糖基礎(chǔ)上調(diào)整降糖藥物：如一種降糖藥物不能有效控制血糖，可以用不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，同時(shí)需要關(guān)注不同藥物聯(lián)合使用的安全性。DM和心血管疾病關(guān)系密切，研究表明，適當(dāng)?shù)难强刂瓶梢杂行Ы档虷F等心血管疾病引起的再住院率及死亡率[21]。降糖藥物的心血管安全性日益受到重視，新型降糖藥物上市前均需要進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOT)，以了解降糖藥物的療效及心血管安全性。隨著新型降糖藥物的研究發(fā)現(xiàn)，以鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑為代表的降糖除降糖作用外，還具有改善HF住院率及死亡率作用，為HF的治療提供了新的方向。目前臨床常用降糖藥物包括以下幾種。

2.1.1二甲雙胍：二甲雙胍是傳統(tǒng)降糖藥物的代表，其用藥?kù)`活，可與其他所有降糖機(jī)制不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，目前仍是T2DM患者的一線治療藥物，尤其適用于超重或肥胖患者。妊娠期婦女、急性應(yīng)激狀態(tài)或慢性疾病急性期、代謝性酸中毒、嚴(yán)重腎功能不全[估算eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)]等患者禁止使用。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)及長(zhǎng)期口服可能導(dǎo)致維生素B12下降。因二甲雙胍上市早，未進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn)，但大量臨床研究表明，二甲雙胍對(duì)心血管結(jié)局是中性的。同時(shí)也有研究證實(shí)，二甲雙胍可以降低HF患者的死亡率，可用于HF穩(wěn)定期患者，但急性及失代償性HF期不建議使用[22]。

2.1.2SGLT-2抑制劑：SGLT-2抑制劑是一種新型的降糖藥物，主要通過腎臟機(jī)制降低血糖。生理情況下腎小球每日濾過約180 g葡萄糖，這些葡萄糖大部分可以通過腎小管進(jìn)行重吸收，腎小管重吸收葡萄糖主要取決于近曲腎小管上SGLT-2活性，該類藥物可以抑制SGLT-2活性，增加尿糖排泄而降低血糖，其降糖作用不依賴胰島素濃度[23]。SGLT-2抑制劑除降糖作用外，還具有心血管獲益，尤其對(duì)于HF的防治有顯著益處。研究顯示，SGLT-2抑制劑可降低EF，減低HF住院率及死亡率，且對(duì)非DM患者同樣有效[24-27]。新近研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF患者同樣獲益[28]。其改善心血管事件結(jié)局的主要機(jī)制首先是減輕心臟負(fù)荷，SGLT-2抑制劑通過抑制葡萄糖的重吸收，使管腔中滲透壓升高，促進(jìn)組織間液滲透到腎小管而增加尿液排泄，同時(shí)還可以抑制Na+的重吸收，起到排鈉利尿，減輕心臟前負(fù)荷作用；相較于傳統(tǒng)利尿劑，SGLT-2抑制劑主要減少組織間液中的水，不會(huì)加重組織灌注不足[29-31]。其次可以改善心肌能量代謝，心肌能量代謝異常是HF發(fā)生的重要原因，SGLT-2抑制劑可以增加以酮體β羥丁酸為主的心肌能量底物的利用，而改善心肌的能量代謝[12，14]。除上述作用外SGLT-2抑制劑還可以通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞離子通道，控制血壓，減少尿蛋白，減輕體重等多種作用起到心血管獲益[32]。

2.1.3胰高糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑：GLP-1受體激動(dòng)劑可增加GLP-1活性，GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌可依照血糖濃度調(diào)控胰島素分泌，并可抑制胰高血糖素分泌，臨床中可與二甲雙胍、SGLT-2抑制劑聯(lián)合使用。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑除降糖作用外，也具有心血管保護(hù)作用，通過與安慰劑對(duì)比，該類藥物不能降低HF的住院風(fēng)險(xiǎn)，但可降低HF導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)[33-35]。

2.1.4二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：DPP-4抑制劑主要包括維格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、利格列汀，可通過調(diào)節(jié)GLP-1和GIP水平控制血糖。DPP-4抑制劑通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕心肌炎癥等作用達(dá)到心血管獲益。研究顯示，沙格列汀可增加HF住院風(fēng)險(xiǎn)，不建議HF患者應(yīng)用沙格列汀[36]。

2.1.5其他類降糖藥物：磺脲類藥物及胰島素均具有良好的控制血糖作用，但無明顯心血管保護(hù)作用；噻唑烷二酮類藥物也具有良好的降糖療效，但已被證實(shí)可增加HF風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于HF患者不建議使用。

2.2HF的治療目標(biāo)是緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減少HF再住院率，降低死亡率：傳統(tǒng)治療方案包括去除誘因，限制水、鈉的攝入，擴(kuò)血管，利尿，強(qiáng)心，針對(duì)血壓、血糖、血脂等危險(xiǎn)因素的綜合治療。通過對(duì)新型降糖藥物的研究發(fā)現(xiàn)，許多新型降糖藥物兼具保護(hù)心臟作用。常用傳統(tǒng)藥物如下：①利尿劑:適用于有水鈉潴留的患者，可有效降低容量負(fù)荷，緩解HF癥狀，有效利尿劑是HF治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵[37]。袢利尿劑效果優(yōu)于噻嗪類利尿劑，痛風(fēng)患者不建議應(yīng)用。托伐普坦對(duì)頑固性水腫及低鈉血癥患者效果較好[38]。主要不良反應(yīng)為電解質(zhì)紊亂、腎功能異常、高尿酸血癥。②腎素-血管緊張素抑制劑(ACEI/ARB/ARNI):此類藥物可降低HF患者的死亡率，如無禁忌均建議使用[39]。血管神經(jīng)性水腫、妊娠、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用，應(yīng)用期間需要監(jiān)測(cè)腎功能及電解質(zhì)。應(yīng)用ACEI干咳不耐受者可改用ARB類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，ARNI類藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善HFpEF患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能[40]。③β受體阻滯劑:可改善HF癥狀，減少再住院率及死亡率。心源性休克、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、急性支氣管哮喘不建議使用。同時(shí)應(yīng)用該類藥物有可能掩蓋低血糖事件。④醛固酮受體拮抗劑:在應(yīng)用ACEI/ARB、β受體阻滯劑同時(shí)聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑，可降低死亡率和HF再住院風(fēng)險(xiǎn)[41]。對(duì)血肌酐>221 μmoL/L或eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)及高鉀血癥患者禁用。⑤其他：如伊伐布雷定、洋地黃類藥物，擴(kuò)血管藥物均可根據(jù)患者臨床癥狀酌情使用。

3 總結(jié)及展望

隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，各種慢性疾病的患病率逐漸增多，對(duì)家庭及社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)，慢性疾病已成為嚴(yán)重的公共健康問題。DM和HF是常見的慢性疾病，近年來發(fā)病率顯著增多，發(fā)病年齡趨于年輕化，嚴(yán)重威脅人民的生命健康。DM是HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HF是DM導(dǎo)致死亡的主要原因。兩者的病理機(jī)制復(fù)雜，也存在相互交叉，容易形成惡性循環(huán)，但二者的發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，目前認(rèn)為與DM導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的電生理紊亂，心肌的能量代謝異常等有關(guān)。近年來，在降糖藥物的研發(fā)中對(duì)心血管結(jié)局日益受到重視。SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等新型降糖藥物兼具降糖和心血管保護(hù)，有效減少了DM合并HF患者的住院率及死亡率，減輕了患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但這些藥物的具體作用機(jī)制及其他領(lǐng)域的作用仍有待進(jìn)一步研究。