張俊德 陳海鷹 周旺僑 (廈門(mén)市第三醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361100)

腦梗死治療中最棘手的問(wèn)題是其病情的進(jìn)展，急性進(jìn)展性腦梗死通常發(fā)生在治療的6 h～1周內(nèi)，大多數(shù)發(fā)生在24 h內(nèi),病情進(jìn)行性加重,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致患者重殘甚至危及生命,發(fā)生率為29%～37%[1]。其多樣化的病因,復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,對(duì)臨床醫(yī)生造成了極大的困惑,十分棘手,也是臨床研究的熱點(diǎn)。進(jìn)展性腦梗死多為非心源性，其主要機(jī)制為循環(huán)系統(tǒng)中不穩(wěn)定斑塊(特別是軟斑)破裂移位,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不斷擴(kuò)大及持續(xù)延展(使腦主干血管進(jìn)一步狹窄,閉塞,支配區(qū)域灌注不足,載體動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈狹窄閉塞,腦細(xì)胞缺血壞死)，體內(nèi)凝血機(jī)制被激活,凝血因子增多,血小板不斷被活化和聚集，體循環(huán)血管的內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞[2-3]等。舒洛地特是意大利生產(chǎn)的一種新型的硫酸氨基葡萄糖類(lèi)物質(zhì),具有抗凝血[4]、激活纖維蛋白溶解酶激活劑、誘導(dǎo)釋放TFPI、降低纖維蛋白原、抗血栓作用,修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞[5-8];通過(guò)使脂蛋白酶活性增加,使VLDL及TG的濃度減低,達(dá)到抑制血管壁上脂質(zhì)的沉積,亦可使血液黏滯度下降等。目前,臨床主要應(yīng)用于糖尿病腎病、心血管疾病等,但在缺血性腦血管病的治療中很少使用,缺乏經(jīng)驗(yàn)。本研究的目的在于探討舒洛地特在非心源性進(jìn)展性腦梗死的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年12月～2020年12月廈門(mén)市第三醫(yī)院收治的80例非心源性進(jìn)展性腦梗死患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合中國(guó)急性缺血性卒中診療指南2018[9]診斷標(biāo)準(zhǔn);②為首次發(fā)病,頭顱MRI(DWI系列)證實(shí)存在責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):①有心房顫動(dòng)等明顯心源性卒中證據(jù)；②合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病及其他器質(zhì)性腦疾??；③有出血性疾病、出血傾向或血液系統(tǒng)疾??；④過(guò)敏體質(zhì)；⑤昏迷及重度精神疾患；⑥依從性差。按分段隨機(jī)化法將研究對(duì)象分為對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組男23例,女17例,年齡42～79歲，平均(61±4.9)歲;觀察組男24例,女16例,年齡41～80歲，平均(62±4.7)歲。兩組患者年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，本人及患者家屬知情同意。

1.2治療方法：對(duì)照組口服拜阿司匹林100 mg 1次/d、波立維(氯吡格雷)75 mg 1次/d治療。觀察組在應(yīng)用雙抗治療的基礎(chǔ)上使用舒洛地特注射液2 ml,600LSU 靜脈注射,1次/d(ALFA WASSERMANN 規(guī)格：2 ml∶600LSU*10支/盒),其他基本治療包括強(qiáng)化他汀、嚴(yán)格控制血糖、適當(dāng)降壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基、控制感染等兩組相同。

1.3觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)：兩組治療前及治療2周后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：纖維蛋白原(FIB)、D二聚體、血小板、血栓彈力圖(TEG)。臨床腦梗死不斷進(jìn)展及加重的患者中,幾乎所有的患者,FIB,D二聚體,血小板明顯升高,血栓彈力圖中R、k減低,MA,CL升高,體現(xiàn)出血液高凝狀態(tài)[10-12]。當(dāng)處于人體循環(huán)系統(tǒng)中血液呈現(xiàn)該狀態(tài)時(shí),血液的流動(dòng)性明顯下降,血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,高凝血因子,血液循環(huán)系統(tǒng)中的增多凝血物質(zhì)血小板、FIB等,附著沉積在受損內(nèi)皮上,形成血栓并繼續(xù)延展,血管狹窄或閉塞,其支配區(qū)域的腦細(xì)胞灌注不足或無(wú)灌注,于是進(jìn)展性腦梗死就發(fā)生了。為了避免這一過(guò)程的發(fā)生,打破環(huán)節(jié),逆轉(zhuǎn)結(jié)局,需要減少血液中的過(guò)多激活的凝血物質(zhì),減低凝血因子水平,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,防止血小板、FIB等的附著及沉積,使血液處于低凝或相對(duì)正常狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室關(guān)于凝血的相關(guān)指標(biāo)能客觀動(dòng)態(tài)演繹其變化。療效評(píng)價(jià)比較治療、前后NIHSS評(píng)分,MRS評(píng)分。NIHSS評(píng)分反映神經(jīng)功能缺損的程度，MRS評(píng)分衡量神經(jīng)功能恢復(fù)狀況,分值越低恢復(fù)越好。BI評(píng)分評(píng)估患者中風(fēng)后日常生活能力水平，數(shù)值越高自理能力越高。

1.4不良事件根據(jù)兩組檢驗(yàn)、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)評(píng)估并記錄:血小板、凝血功能、生化全套、CT/MRI、消化道出血、顱內(nèi)出血、泌尿道出血、牙齦及皮膚黏膜出血等不良反應(yīng)及病死率。

2 結(jié)果

2.1對(duì)照組和觀察組治療前、治療后兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較：治療前兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩周觀察組FIB、D二聚體、TEG提示血液高凝狀態(tài)改善程度要優(yōu)于對(duì)照組，血小板數(shù)量下降，F(xiàn)IB、D二聚體下降,無(wú)纖溶亢進(jìn),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(P<0.05)。見(jiàn)表1、表2、表3。

表1 兩組治療前、治療后兩周凝血指標(biāo)比較

表2 兩組治療前、治療后2 w TEG指標(biāo)比較

表3 兩組治療前、治療后2 w TEG指標(biāo)比較

2.2對(duì)照組和觀察組患者治療前、治療后2組NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分比較：治療前兩組患者NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分、BI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩周觀察組NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組治療前及治療后2 w NIHSS評(píng)分及MRS評(píng)分比較，n=40，分)

2.3兩組患者治療安全性比較：兩組治療期間在臨床表現(xiàn)、血小板、凝血功能、影像學(xué)(CT檢查、MRI)等均未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

表5 兩組治療前及治療后2 w、3個(gè)月后隨訪BI評(píng)分比較，n=40)

3 討論

目前在臨床上排除心源性腦梗死后,按通行的治療指南多采用雙聯(lián)抗血小板、穩(wěn)定血管斑塊、擴(kuò)容、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、控制危險(xiǎn)因素、處理并發(fā)癥、營(yíng)養(yǎng)支持等治療來(lái)處理腦梗死。雙抗一般指聯(lián)用阿司匹林、氯吡格雷，血栓素A2及ADP已被廣泛的證實(shí),可以顯著促進(jìn)體內(nèi)外血小板的聚集。阿司匹林為水楊酸衍生物,通過(guò)抑制環(huán)氧化酶減少花生四烯酸代謝生成血栓a2;氯吡格雷屬于ADP受體拮抗劑,明顯減弱ADP介導(dǎo)血小板活性,即便阿司匹林抵抗,效果也顯著。兩者聯(lián)用可以增強(qiáng)療效,取長(zhǎng)補(bǔ)短,為臨床上的常用選擇,在防止血栓的再次形成及持續(xù)延長(zhǎng)起到了重大的作用。但臨床上即使這樣使用,也無(wú)法完全抑制部分腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的進(jìn)展?；颊卟∏榈募又?對(duì)患者生活社會(huì)能力造成嚴(yán)重?fù)p害,生活無(wú)法自理,特別是二便障礙,引發(fā)了卒中后抑郁等心理疾患,造成患者如墜入地獄般的極度疼痛體驗(yàn),甚至有自殺者。照料患者的家屬觸景生情,心情焦躁。因此導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員的辛苦勞動(dòng)常被誤解,并且被患者及家屬仇視,對(duì)醫(yī)護(hù)人員打罵。老百姓常講“走著進(jìn)醫(yī)院,抬著回去”,對(duì)此雖然我們充分解釋了,但老百姓不買(mǎi)賬,醫(yī)生也很無(wú)奈。經(jīng)統(tǒng)計(jì),腦梗死約1/3進(jìn)展,6.3%的患者出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)[13]。那已經(jīng)雙抗治療強(qiáng)度很大了,病情為什么還進(jìn)行性進(jìn)展，其本質(zhì)在于雙抗只在抗血小板的部分環(huán)節(jié)發(fā)揮了作用,但進(jìn)展性腦梗死是多機(jī)制、多病因的。如果我們能更多地干預(yù)缺血性腦血管病的機(jī)制及病因,效果就會(huì)更好,患者的結(jié)局可能發(fā)生改變,生活自理,重返工作崗位,心情舒暢,為家庭及社會(huì)承擔(dān)責(zé)任,降低醫(yī)保負(fù)擔(dān)。腦梗死進(jìn)展加重這部分患者的體內(nèi)血液常表現(xiàn)出高凝狀態(tài),高凝血因子、血小板數(shù)量、FIB,D二聚體明顯升高,血液黏滯度高[14]。針對(duì)這一特點(diǎn),可以使用舒洛地特，舒洛地特不是傳統(tǒng)的抗凝藥,主要作用在于抑制活化X因子,其次為干擾凝血酶,是一種意大利生產(chǎn)的新型的抗凝藥物,國(guó)內(nèi)尚無(wú)仿制藥品。其有兩種成分FMH與DS,比例為4∶1,FMH與DS可以互相協(xié)同增效,不管在體外試驗(yàn)還是體內(nèi)的動(dòng)靜脈系統(tǒng)中均能發(fā)揮強(qiáng)大的抗血栓作用。舒洛地特也具有抗血小板的作用,還能將循環(huán)系統(tǒng)及血管壁中的纖溶系統(tǒng)激活,明顯降低高水平的纖維蛋白原。舒洛地特還具有降脂效果,其機(jī)制在于增加脂蛋白酶活性,使VLDL與TG水平下降; 可修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，維持細(xì)胞膜通透性，保護(hù)血管；改善血液流動(dòng)性,減少血中過(guò)多的凝血物質(zhì)的附著及沉積。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,舒洛地特可以起到溶解血栓、減少血栓體積的作用[15-16]。舒洛地特應(yīng)用非心源性于腦梗死,解除高凝狀態(tài),降低高FIB血癥,避免纖溶亢進(jìn),降低血脂,改善血液流動(dòng)性，維持細(xì)胞膜通透性，保護(hù)血管等環(huán)節(jié)發(fā)揮作用,在目前雙抗基礎(chǔ)上應(yīng)用,在抗血小板環(huán)節(jié)中起到協(xié)同抗血小板,能更好地防止腦梗死的進(jìn)展及加重。此外,在安全性上,因舒洛地特抗凝機(jī)制的不同,出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。本研究中兩組患者在年齡、性別、病情、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)及血栓彈力圖、NIHSS、MRS、BI的評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后觀察組舒洛地特用藥后兩周,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)顯著改善,NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分與對(duì)照組比較明顯降低,治療效果更佳,并且未增加出血風(fēng)險(xiǎn),安全性好。隨訪3月,BI評(píng)分顯示觀察組患者生活自理程度高,二便大多能自解，由此可帶來(lái)家庭生活成本下降,患者心理狀態(tài)明顯改善,減輕了社會(huì)負(fù)擔(dān),醫(yī)患關(guān)系相對(duì)緩和,得到患者家屬的好評(píng)。當(dāng)面對(duì)非心源性進(jìn)展性腦梗死這一挑戰(zhàn)及陷入困境時(shí),在患者及家屬的至暗時(shí)刻,可以考慮在傳統(tǒng)雙抗基礎(chǔ)上使用舒洛地特,防止患者病情的加重,給患者及家屬帶來(lái)康復(fù)的希望,給醫(yī)保減負(fù),推動(dòng)社會(huì)的發(fā)展。