晁祥嵩,王 強(qiáng),陳秉魁 (佳木斯市中心醫(yī)院普外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

結(jié)直腸癌是一種腸道惡性腫瘤，患者早期無(wú)明顯癥狀，隨病情的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、血便、便秘等，到了晚期會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血和體重下降，死亡率較高[1]。手術(shù)治療是結(jié)直腸癌主要的治療方式，隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)被廣泛應(yīng)用，術(shù)后恢復(fù)快、損傷小，但是術(shù)后遠(yuǎn)期療效并不理想，一部分患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)現(xiàn)象，尤其是對(duì)于老年患者，其自身身體功能較差，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象尤為嚴(yán)重[2]。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)[3]，多數(shù)結(jié)直腸癌患者死于術(shù)后轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)之后生存期低于6個(gè)月。貝伐珠單抗能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，已經(jīng)在乳腺癌、腎細(xì)胞癌等治療中取得一定療效[4]。因此，為了提升我院中晚期結(jié)直腸癌患者的治療效果，本研究選取我院2019年3月～2021年3月收治的80例結(jié)直腸癌患者，探討結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療對(duì)結(jié)直腸癌患者胃腸功能與免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2019年3月～2021年3月收治的80例結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字分組法將患者依照1∶1的比例隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組40例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，如表1所示。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合腹腔鏡手術(shù)治療指征[5]；所有患者癌癥分期為Ⅱ期～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)前接受治療者；手術(shù)后再次復(fù)發(fā)者；肝腎功能不全者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或存在禁忌證者；不能配合研究、隨訪或中途退出者。

表1 兩組一般資料比較[n(%),n=40]

1.2方法

1.2.1對(duì)照組應(yīng)用腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)治療：依照術(shù)前診斷與腹腔鏡探查情況判斷腫瘤位置和腫瘤分期，對(duì)所有患者進(jìn)行全身麻醉處理后，采取淺截石位，應(yīng)用四孔或五孔法進(jìn)行。進(jìn)入腹腔之后首先在已侵出漿膜面的腫瘤位置噴灑醫(yī)用化學(xué)膠，對(duì)腫瘤表面進(jìn)行隔離，防止因?yàn)闅飧乖斐傻母骨粌?nèi)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。進(jìn)行直腸癌和乙狀結(jié)腸癌切除時(shí)，需要分離到右側(cè)腹膜反折水平。并沿著腸系膜下血管走行對(duì)周圍淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，并應(yīng)用血管閉合夾夾閉腸系膜下血管，分離左側(cè)乙狀結(jié)腸系膜到腹膜返折水平。骶骨胛水平用超聲刀進(jìn)一步向下分離出骶前間隙。在腹膜返折水平下，沿直腸前方的腹會(huì)陰筋膜向下游離直腸前壁。沿直腸系膜側(cè)壁與盆叢之間用超聲刀銳性分離到筋膜表面。在腫瘤下5 cm進(jìn)行裸化直腸系膜，在腹腔鏡下將腸管切斷并閉合。在左下腹進(jìn)行5 cm切口放入切口保護(hù)套，將腸段取出，并在腫瘤上10～14 cm處將乙狀結(jié)腸切斷，將標(biāo)本移去。將近端結(jié)腸置入吻合器后，荷包縫合。左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌也同樣應(yīng)用超聲刀游離系膜，上述同樣方法離斷相應(yīng)血管，將腸管經(jīng)置入切口保護(hù)套拉出，最后行腸管切斷與吻合。術(shù)后3周對(duì)所有應(yīng)用mFLFOX6進(jìn)行化療治療，每2周1次，共12次。

1.2.2觀察組治療方法：在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注貝伐珠單抗注射液(生產(chǎn)企業(yè)：德國(guó) Roche Diagnostics Gmb H；注冊(cè)證號(hào)：S20170035)，每次5 mg/kg，每隔21天重復(fù)治療一次，共治療3次。

1.3觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1觀察指標(biāo)：①術(shù)后胃腸道功能康復(fù)情況：觀察術(shù)后首次排便時(shí)間、首次排氣時(shí)間和腸鳴音恢復(fù)時(shí)間。②免疫功能：對(duì)所有患者治治療前與治療3個(gè)月分別抽取靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞測(cè)定儀檢測(cè)CD4+、CD3+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/ CD8+比值。③不良反應(yīng)：依照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為4級(jí)：1級(jí)：輕微的術(shù)后不良反應(yīng)癥狀或疾病，無(wú)需治療，很快就會(huì)好轉(zhuǎn)；2級(jí)：造成患者短暫性損害，不需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間，需要治療或干預(yù)，易恢復(fù)；3級(jí)：造成患者短暫性損害，門(mén)診患者需住院，住院患者需延長(zhǎng)住院時(shí)間(7 d以上)；4級(jí)：造成患者永久性損傷(系統(tǒng)和器官的永久性損害，“三致”、殘疾等)。觀察腹瀉、腎功能損害、肝功能損害、惡心、嘔吐、血紅蛋白減少、血小板減少以及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)情況[6]。

1.3.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療6個(gè)月后，對(duì)所有患者近期治療情況進(jìn)行隨訪，實(shí)體腫瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估患者的近期腫瘤緩解情況，其中病情進(jìn)展為PD、病情穩(wěn)定為SD，部分緩解為PR，完全緩解為CR?？陀^緩解率ORR=(PR+CR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率DCR=(SD+CR+PR)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS23.0對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較：觀察組客觀緩解率、疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%),n=40]

2.2術(shù)后胃腸道功能康復(fù)情況比較：兩組術(shù)后首次排便時(shí)間、首次排氣時(shí)間和腸鳴音恢復(fù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后胃腸道功能康復(fù)情況比較

2.3治療前后免疫功能比較：兩組治療前CD4+、CD3+、CD4+/ CD8+對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CD4+、CD3+、CD4+/ CD8+均提升，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 免疫功能比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)，n=40]

3 討論

腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)開(kāi)展已經(jīng)接近20年，手術(shù)技術(shù)相對(duì)成熟，且據(jù)傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)來(lái)說(shuō)，患者術(shù)后恢復(fù)快、創(chuàng)傷小，而且切除范圍較大，能夠提升患者術(shù)后生存率，但單純手術(shù)治療后腫瘤依然會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)現(xiàn)象[8]。最早腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)依賴血管生成的學(xué)說(shuō)在1971年被提出。腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)展的重要過(guò)程，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，也是腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)[9]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞分化與增殖，是骨骼生長(zhǎng)期間、胚胎發(fā)生血管生成的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子。近年來(lái)在研究中發(fā)現(xiàn)[10]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和VEGF在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程之中促進(jìn)腫瘤血管生成的一項(xiàng)重要因子，VEGF能夠通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)正反饋?zhàn)饔么碳ち薞EGF產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤血管生成，因此針對(duì)VEGF或VEGFR的治療成為腫瘤的重要治療方法。貝伐珠單抗是臨床上治療肺癌常用的抗VEGF/VEGFR單克隆抗體靶向藥物，其作用機(jī)制是組織相應(yīng)受體與VEGE相結(jié)合，抑制腫瘤組織血管系統(tǒng)形成，減少腫瘤組織血供和血流量，促進(jìn)血管變性和腫瘤組織異常增生等恢復(fù)正常，最終縮小腫瘤[11]。因此，本研究對(duì)中晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用根治術(shù)聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，希望能夠?yàn)榕R床提供參考意見(jiàn)。

本研究證明，應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療能夠控制患者疾病發(fā)展，治療效果顯著。這是因?yàn)?，貝伐珠單抗屬于重組人VEGF單克隆抗體，與VEGF-A集合后，與內(nèi)源性抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路，進(jìn)而抑制新生血管形成，抑制患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。再加上通過(guò)結(jié)直腸癌根治術(shù)切將腫瘤組織切除，再應(yīng)用貝伐珠單抗也能夠在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。張娜等[13]與本研究結(jié)果相似。由此證明，在結(jié)直腸癌根治術(shù)與常規(guī)化療基礎(chǔ)上增加靶向治療并不會(huì)影響患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況；本研究結(jié)果證明，應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療能夠提升患者術(shù)后免疫功能。當(dāng)機(jī)體免疫力較低時(shí)，容易出現(xiàn)腫瘤發(fā)展，降低患者對(duì)藥物治療的耐受能力。所以免疫功能對(duì)于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)歸與病情發(fā)展具有密切相關(guān)性。T淋巴細(xì)胞是人體主要的免疫細(xì)胞，其中包括CD4+、CD3+、CD8+幾個(gè)分化群，當(dāng)免疫功能降低時(shí)，CD4+/ CD8+也會(huì)相應(yīng)降低。本研究也證明了應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療治療比單一手術(shù)治療和常規(guī)化療更能夠提升患者免疫能力。這可能是因?yàn)?，通過(guò)聯(lián)合治療后能夠切除腫瘤，并對(duì)癌癥細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而提升患者機(jī)體抗侵襲能力，間接提升患者免疫功能[14]；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)明顯差異。由此證明，在結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療并不會(huì)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。劉娜[15]的研究與本研究結(jié)果不符。這可能是因?yàn)椋狙芯窟x取的數(shù)據(jù)樣本量過(guò)少或者不同癌癥之間存在的癥狀輕重程度也有所不同。因此，還需在后續(xù)研究中，增加樣本量進(jìn)行持續(xù)深入分析。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療能夠提升治療效果，穩(wěn)定患者病情，而且不對(duì)胃腸道功能產(chǎn)生不良影響，能夠進(jìn)一步提升患者免疫功能，安全性較高，值得臨床應(yīng)用推廣。