楊煒浩， 仲斌演， 楊 飛， 沈 健， 朱曉黎

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型，多數(shù)患者在就診時(shí)已發(fā)展為中晚期，失去了根治性治療的機(jī)會(huì)［1-2］。 動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）作為中期肝癌的推薦治療方式， 能有效控制肝內(nèi)腫瘤病灶；《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》指出，TACE 的應(yīng)用范圍為具有高腫瘤負(fù)荷的Ⅱb 期、 伴有大血管侵犯的Ⅲa 期及部分Ⅲb 期患者。但對(duì)于TACE 難治性腫瘤、超過(guò)up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)（即腫瘤數(shù)目和最大腫瘤直徑之和超過(guò)7）的中期HCC［3-4］、韓氏評(píng)分sixtwelve 在6 分以上或合并肝外腫瘤的患者［5］，單純TACE 的效果不佳，且可能損傷肝臟儲(chǔ)備功能，導(dǎo)致不良預(yù)后。盡管具有抗血管生成作用的一系列酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 及針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的免疫療法為中晚期HCC 提供了新的治療選擇［6-12］，但單一治療的客觀(guān)緩解率及生存獲益仍有限。 因此迫切需要將TACE 與針對(duì)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移不同環(huán)節(jié)的系統(tǒng)治療聯(lián)合以迅速降低腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤微環(huán)境，提高TACE 療效。

有研究表明，基于TACE、TKI 和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療［13-14］。 然而聯(lián)合治療有增加治療相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性，如何在提高療效的同時(shí)保證患者的安全性， 是臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)。 本研究回顧性分析了接受TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）及TKI 治療的患者不良事件發(fā)生情況和初步療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019 年8 月至2021 年2 月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受TACE、Camrelizumab、TKI聯(lián)合治療的33 例HCC 患者的臨床資料。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)組織病理確診為HCC； ②未合并其他類(lèi)型的惡性腫瘤；③Child-Pugh 評(píng)分≤7 分；④ECOG 評(píng)分0～1 分；⑤至少接受過(guò)1 次TACE、2 個(gè)周期免疫治療以及1 個(gè)月的TKI 治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①中國(guó)肝癌臨床分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰ期或Ⅳ期；②治療隨訪(fǎng)信息缺失；③因非治療因素而中斷治療。

1.2 治療方法

TACE、Camrelizumab、TKI 三聯(lián)治療定義為T(mén)ACE與Camrelizumab 治療起始時(shí)間間隔在2 個(gè)月以?xún)?nèi)，且TACE 與TKI 起始時(shí)間間隔在1 個(gè)月以?xún)?nèi)［15］。TACE 以傳統(tǒng)方式進(jìn)行。術(shù)中錐形束CT 用于識(shí)別腫瘤供血?jiǎng)用}。TACE 應(yīng)盡可能達(dá)到超選擇性栓塞，以獲得更好的治療效果并減少TACE 相關(guān)的并發(fā)癥。按需進(jìn)行重復(fù)TACE。

Camrelizumab 采用200 mg/次、每3 周靜脈注射1 次的治療方案。 TKI 藥物均口服給藥， 索拉非尼（Sorafenib）的劑量為800 mg/d，侖伐替尼（Lenvatinib）為8 mg/d 或12 mg/d（根據(jù)體質(zhì)量決定），阿帕替尼（Apatinib）為250 mg/d。TKI 藥物治療在TACE 術(shù)前2 d 暫停，并在TACE 術(shù)后復(fù)查肝功能，其正常或接近正常后繼續(xù)應(yīng)用。

藥物治療劑量和間隔時(shí)間根據(jù)不良事件的發(fā)生情況而調(diào)整，如果患者不能耐受不良事件或臨床處理療效不佳， 可考慮TKI 減量或暫停免疫治療。出現(xiàn)3 級(jí)或以上不良事件時(shí)， 暫停免疫及靶向治療，當(dāng)相應(yīng)不良事件緩解時(shí)再恢復(fù)治療，否則永久停藥。

1.3 隨訪(fǎng)

以符合聯(lián)合治療的初始TACE 治療時(shí)間為隨訪(fǎng)起始時(shí)間，每次免疫治療前及TACE 治療前后進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，記錄患者不同級(jí)別不良事件的發(fā)生情況，持續(xù)時(shí)間及處理情況，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。 不良事件根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版進(jìn)行分級(jí)。 為了避免局部治療并發(fā)癥的干擾，在局部治療后至少1 個(gè)月評(píng)估治療相關(guān)的不良事件。

在基線(xiàn)、 聯(lián)合治療開(kāi)始后1 個(gè)月進(jìn)行增強(qiáng)CT或磁共振成像（MRI），此后每2～3 個(gè)月進(jìn)行1 次影像評(píng)估。 根據(jù)實(shí)體瘤改良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評(píng)估腫瘤反應(yīng)，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

隨訪(fǎng)截止日期為2021 年5 月30 日。 主要觀(guān)察指標(biāo)為各類(lèi)不良事件的發(fā)生率和發(fā)生級(jí)別。 次要觀(guān)察指標(biāo)包括腫瘤反應(yīng)、 客觀(guān)緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）。 隨訪(fǎng)截止時(shí)， 病死率未達(dá)到50%， 因此未評(píng)估總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS V26.0 軟件。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。 對(duì)于離散變量，顯示相對(duì)頻率。 通過(guò)Kaplan‐Meier 方法分析PFS、TTP 曲線(xiàn)。 χ2檢驗(yàn)用于比較兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

33 例HCC 患者中，男27 例，女6 例，年齡為（58.4±10.3）歲。 HBV 感染30 例（90.9），3 例（9.1）為其他病因。ECOG 評(píng)分為0 分22 例（66.7），1 分為11 例（33.3）。 AFP＜400 μg/L 24 例（72.7），AFP≥400 μg/L 9 例（27.3）。 腫瘤大小為（7.1±3.8）cm。 腫瘤數(shù)量＜3 個(gè)10 例（33.3），≥3 個(gè)23 例（69.7）。 有門(mén)脈侵犯10 例（33.3），有肝外轉(zhuǎn)移12 例（36.4），有治療史12 例（36.4）。CNLC 分期為Ⅱa 期3 例（9.1%），Ⅱb 期10 例（30.3%），Ⅲa 期8 例（24.2%），Ⅲb 期12 例（36.4%）；Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)26 例（78.8%），B 級(jí)7 例（21.2%）。 聯(lián)合TKI 治療中，Sorafenib 治療14 例，Lenvatinib 治療11 例，Apatinib 治療8 例?；颊呓邮躎ACE 的中位次數(shù)為2 次（1～6 次）。Camrelizumab 治療的中位時(shí)間為5 個(gè)周期（2～20 個(gè)周期）。

2.2 腫瘤反應(yīng)

隨訪(fǎng)中位時(shí)間為15.1 個(gè)月（9.5～18.0 個(gè)月），隨訪(fǎng)截止時(shí)，10 例患者死亡，11 例患者仍在接受三聯(lián)治療。 PFS 為9.2 個(gè)月（5.9～12.5 個(gè)月），TTP 為7.7 個(gè)月（3.3～12.1 個(gè)月）。 腫瘤反應(yīng)情況見(jiàn)表1。1 例67 歲CNLC Ⅱa 期HCC 患 者TACE 聯(lián) 合Camrelizumab及TKI 治療前后對(duì)比見(jiàn)圖1。

圖1 CNLC Ⅱa 期HCC 患者TACE 聯(lián)合Camrelizumab 及TKI 治療前后對(duì)比

表1 腫瘤反應(yīng)情況

2.3 不良事件發(fā)生情況

共29 例（87.9%）患者發(fā)生了不同程度的不良事件，包括藥物相關(guān)性肝功能損傷、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endotheial proliferation， RCCEP）、皮疹、甲減等。 5 例患者出現(xiàn)3 級(jí)不良事件， 其中3 例患者出現(xiàn)了兩種3 級(jí)不良事件（嘔吐及垂體炎、高血壓與蛋白尿）；最常見(jiàn)的3 級(jí)不良事件為肝功能損傷， 未出現(xiàn)4 級(jí)不良事件或因治療導(dǎo)致死亡的病例。

聯(lián)合Sorafenib 組12 例發(fā)生不良事件， 未發(fā)生≥3 級(jí)不良事件。 聯(lián)合Lenvatinib 組9 例發(fā)生不良事件，1 例為≥3 級(jí)不良事件。 聯(lián)合Apatinib 組8 例均發(fā)生不良事件，4 例為≥3 級(jí)不良事件，其中3 例患者出現(xiàn)了2 種3 級(jí)不良事件。見(jiàn)表2。對(duì)3 組不良事件發(fā)生情況進(jìn)行兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，Apatinib組RCCEP 的發(fā)生率高于Sorafenib 組（P=0.019）及Lenvatinib 組（P=0.003）；同時(shí)，≥3 級(jí)不良事件發(fā)生率也高于Sorafenib 組（P=0.03）及Lenvatinib 組（P=0.046）。

表2 不良事件發(fā)生情況

Child-Pugh B 組與Child-Pugh A 組的不良事件發(fā)生率為71.4%比46.2%（P=0.235）， 而≥3 級(jí)不良事件的發(fā)生率Child-Pugh B 組高于Child-Pugh A組，為28.6%比3.8%（P=0.043）。

2.4 不良事件的處理

33 例患者中，3 例患者因無(wú)法緩解的嚴(yán)重不良事件（肝功能損傷、尿蛋白、嘔吐）而永久停藥，不良事件導(dǎo)致2 例（聲嘶、食欲下降）患者TKI 減量，1 例（肝功能損傷）暫停免疫治療1 次。 患者不良事件的處理及轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表3。

表3 不良事件的處理及轉(zhuǎn)歸

3 討論

TACE 是治療中晚期HCC 的主要手段，但是單一TACE 療效有限，且TACE 術(shù)后局部缺血、缺氧的狀態(tài)會(huì)刺激殘存腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)，增加腫瘤血管重建和局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［16］。 抗血管生成劑可以拮抗VEGF 的作用，逆轉(zhuǎn)由組織缺氧及免疫抑制細(xì)胞引起的免疫抑制，與TACE 聯(lián)用理論上能協(xié)同增效［17］。 TKI 具有VEGF 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等多靶點(diǎn)抑制作用。Kudo 等［18］的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、前瞻性試驗(yàn)對(duì)比了TACE 聯(lián)合Sorafenib 與單純TACE 對(duì)不可切除HCC 的療效， 結(jié)果顯示聯(lián)合組在中位PFS（25.2個(gè)月比13.5 個(gè)月）、1 年生存率（96.2%比82.7%）、2 年生存率（77.2%比64.6%））等方面均優(yōu)于單純TACE組。 此外，有meta 分析表明TACE 和Sorafenib 的聯(lián)合應(yīng)用可以延長(zhǎng)不可切除HCC 患者的TTP 和DCR［19］。

TACE 通過(guò)栓塞使腫瘤缺血壞死的同時(shí)還可以使腫瘤抗原暴露，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，ICI 的應(yīng)用則可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫［20］。 有研究表明，低氧條件下程序性死亡因子配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的表達(dá)上調(diào)，即TACE 造成的缺氧環(huán)境會(huì)使PD-L1 表達(dá)升高［21］。Camrelizumab 可與程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1 的結(jié)合及下游信號(hào)通路，因此TACE 和Camrelizumab 的聯(lián)合治療理論上也是可行的。 這種聯(lián)合治療模式的另一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)是PD-1與VEGF 的雙重阻斷作用可通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤作用［19］。目前阿替利珠單抗（Atezolizumab）與貝伐珠單抗（Bevacizumab）、信迪利 單 抗（Sintilimab）與貝伐珠單抗生物類(lèi)似物（Bevacizumab biosimilar）的聯(lián)合治療均表現(xiàn)出了優(yōu)于Sorafenib 單藥治療的客觀(guān)緩解率及生存獲益［22-23］。

目前，TACE 聯(lián)合靶向和免疫治療的研究尚處于探索階段。在Zheng 等［13］的一項(xiàng)中晚期HCC 療效對(duì)比研究中，TACE 聯(lián)合Sorafenib 及ICI 表現(xiàn)出了優(yōu)于TACE 聯(lián)合Sorafenib 的療效：DCR 為81.82%比55.17%、 中位PFS 為16.26 個(gè)月比7.3 個(gè)月、 中位OS為23.3 個(gè)月比13.8 個(gè)月。 黃劍等［14］報(bào)道了16 例接受TACE 聯(lián)合Camrelizumab 及Apatinib 治療的晚期HCC 患者， 其ORR 為75%， 中位PFS 長(zhǎng)達(dá)9 個(gè)月（95%CI：5.58～13.29），中位OS 為12 個(gè)月（95%CI：9.04～16.09）。而在一項(xiàng)Camrelizumab 聯(lián)合Apatinib一線(xiàn)治療晚期HCC 的臨床試驗(yàn)中，ORR 和中位PFS 分別為34.3%和5.7 個(gè)月（95%CI：5.4～7.4）［24］。

盡管TACE 聯(lián)合靶免治療可能療效更好，其潛在的不良事件風(fēng)險(xiǎn)也值得關(guān)注。 Zheng 等［13］報(bào)道22例接受TACE、Sorafenib 及ICI 聯(lián)合治療的患者均未出現(xiàn)4 級(jí)以上嚴(yán)重不良事件，但瘙癢、肌痛、甲狀腺功能減退以及3～4 級(jí)皮疹等不良事件的發(fā)生率均高于TACE 聯(lián)合Sorafenib，有4 例因不良事件導(dǎo)致劑量減少或中斷。 在黃劍等［14］報(bào)道中，有87.5%的患者出現(xiàn)了靶向及免疫相關(guān)并發(fā)癥，37.5%的患者出現(xiàn)了3 級(jí)并發(fā)癥，包括2 例手足綜合征，3 例嚴(yán)重腹瀉，1 例免疫性肺炎，經(jīng)對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)。值得注意的是，在本研究中，肝功能損傷占不良事件的首位。 而在Camrelizumab 聯(lián) 合Apatinib、Atezolizumab 聯(lián) 合Bevacizumab、Sintilimab 聯(lián)合Bevacizumab biosimilar等幾項(xiàng)研究中，高血壓的發(fā)生占據(jù)首位［22-24］。這可能由于TACE 聯(lián)合靶向和免疫的三聯(lián)治療在一定程度上會(huì)進(jìn)一步加重肝功能損傷，Child-Pugh B 組的3 級(jí)及以上肝功能損傷的發(fā)生率更高。 盡管在充分保肝治療或及時(shí)停藥等處理后，多數(shù)患者的肝功能損傷可得到緩解并避免進(jìn)一步加重，但較差的基礎(chǔ)肝功能仍增加了肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。 因此在采取聯(lián)合治療之前，肝功能仍是保證治療安全性必須考慮的因素之一。

本研究為單中心觀(guān)察性研究， 隨訪(fǎng)時(shí)間較短，未對(duì)OS 進(jìn)行分析， 僅對(duì)短期療效及安全性進(jìn)行了評(píng)估；此外限于樣本量較少，且聯(lián)合三種不同TKI，因此所得結(jié)果尚需后續(xù)真實(shí)世界中大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述， 盡管TACE 聯(lián)合Camrelizumab 及TKI 治療HCC 不良事件發(fā)生率較高，但均在可控范圍內(nèi)，有一定的安全性及良好的耐受性，有望為中晚期肝癌生存延長(zhǎng)提供新的治療選擇。