楊祎，智建文，何穎華，李峨，王曉鋒，臧明軒

1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院肛腸科 北京 100053

2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科 北京 100091

肛乳頭瘤是一種常見的肛管疾病，其發(fā)病原因包括肛管局部感染和組織增生。肛乳頭瘤一般為良性病變，惡性者在臨床上較為少見。藍(lán)痣是由藍(lán)痣細(xì)胞組成的一種良性腫瘤，又稱良性間葉黑色素瘤，有惡變可能[1]。藍(lán)痣可分為普通藍(lán)痣、細(xì)胞藍(lán)痣和聯(lián)合藍(lán)痣，常見于皮膚、臀部、骶尾部，也可發(fā)生于口腔黏膜、子宮頸、陰道、精索、前列腺和淋巴結(jié)等[2-4]。細(xì)胞藍(lán)痣由Allen于1949年提出，它是一種生長緩慢的黑色素細(xì)胞腫瘤[3]。而不典型細(xì)胞藍(lán)痣是細(xì)胞藍(lán)痣和惡性藍(lán)痣之間的一種表現(xiàn)類型，臨床少見[5]。肛乳頭瘤和藍(lán)痣之間看似無明顯關(guān)系，臨床上少有肛乳頭瘤病變?yōu)樗{(lán)痣的病例，肛乳頭瘤病變?yōu)椴坏湫图?xì)胞藍(lán)痣更為少見。不典型細(xì)胞藍(lán)痣較為少見，且目前尚未檢索到發(fā)生在齒狀線的藍(lán)痣病例報告。本文報告1例初診為混合痔+肛乳頭瘤，后經(jīng)多方病理會診診斷為肛管不典型細(xì)胞藍(lán)痣病例的診治經(jīng)過，與同道交流，以期為該類疾病的診治提供借鑒。

1 病例資料

患者女性，61歲，因“肛門腫物突出1月余”入院。患者自訴于1個月前體檢時發(fā)現(xiàn)肛門腫物突出，且發(fā)現(xiàn)齒狀線處乳頭樣增生，無明顯不適癥狀。為明確診斷及尋求進(jìn)一步治療，2021年2月4日就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院肛腸科。

專科檢查：膀胱截石位，肛緣一周可見皮贅隆起，無明顯水腫。直腸指診：肛門括約肌功能未見明顯異常。齒狀線處1點、6點、9點位分別觸及蒂狀腫物，最大約1.5 cm×2 cm；退指指套無染血。肛門鏡檢：因入鏡時肛門疼痛難忍未查。實驗室檢查及輔助檢查均未見明顯異常。入院初步診斷：混合痔+肛乳頭瘤。

2 診治經(jīng)過

2.1 手術(shù)治療及病理診斷

患者于2021年2月5日靜脈全身麻醉+局部麻醉下行“彈力線內(nèi)痔套扎術(shù)+混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)+肛周淺表腫物切除術(shù)+肛周藥物注射封閉術(shù)”治療。取右側(cè)臥位，麻醉滿意后，常規(guī)消毒鋪巾。肛門鏡下見2點、3點、7點、9點、11點位齒狀線上黏膜隆起連成一體，色紅。齒狀線處1點、6點、9點位可見蒂狀腫物。先行2點、9點位彈力線內(nèi)痔套扎術(shù)，后行3點、7點、11點位混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)。中彎鉗鉗夾6點位蒂狀腫物根部，7號絲線結(jié)扎，剪去多余部分，同法處理1點、9點位蒂狀腫物，切除的蒂狀腫物送病理檢查。

病理結(jié)果回報：大體檢視（肛周組織），灰白灰黑帶黏膜和皮膚不整形組織6塊，總大小2 cm×1.5 cm×0.3 cm，A、B、E、F（混合痔組織）切面灰白灰紅，質(zhì)略韌；C、D（肛乳頭瘤組織）表面可見灰黑隆起區(qū)，直徑分別為0.3 cm、0.4 cm，切面灰白灰黑，質(zhì)中。病理診斷：（肛周組織）送檢組織6塊，其中4塊形態(tài)呈外痔，另2塊（圖1）為齒狀線黏膜組織，其內(nèi)局灶呈神經(jīng)纖維瘤樣改變伴較多黑色素沉積，直徑均為0.3 cm，其中1塊病變緊鄰一側(cè)切緣，建議加做免疫組化（S-100、SMA、CD34、HMB45、Melan-A和Ki-67，用3號蠟塊）以協(xié)助診斷。補(bǔ)充：（肛周組織）送檢組織6塊，其中4塊形態(tài)呈外痔，另2塊為齒狀線黏膜組織，其內(nèi)局灶梭形細(xì)胞增生伴較多黑色素沉積，核呈輕—中度異型性，泡狀核，可見核仁，尾尖明確分裂像，結(jié)合免疫組化結(jié)果：CD34（+），HMB45（+）（圖2A），Melan-A（+）（圖2B），S-100（M）（+）（圖2C），Ki-67（約5%～10%色素干擾）（圖2D），SMA（-）。不除外惡性黑色素瘤，直徑均為0.3 cm，其中1塊病變緊鄰一側(cè)切緣。病理診斷：不除外惡性黑色素瘤。

圖1 肛乳頭瘤組織病理切片（蘇木精—伊紅染色）

圖2 免疫組化圖片（×200）

因我院病理診斷不除外惡性黑色素瘤，病理診斷不明確，依據(jù)病理科建議病理切片外送至中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院以明確診斷。

（1）中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理結(jié)果回報：（肛周組織）黑色素細(xì)胞腫瘤，可疑惡性黑色素瘤。建議提供病史及內(nèi)鏡所見（內(nèi)鏡報告），并加染免疫組化明確診斷。（肛周組織）黑色素細(xì)胞腫瘤，富于色素，腫瘤細(xì)胞核梭形和卵圓形，可見小核仁，核分裂像罕見，考慮不典型細(xì)胞藍(lán)痣，腫瘤位于2號、3號切片，考慮為多發(fā)性（需結(jié)合原單位病理取材記錄及報告）。建議密切隨診。原單位免疫組化結(jié)果顯示：CD34（2+），HMB45（3+），Melan-A（3+），S-100（M）（+），Ki-67（＜1%+），SMA（-）。本院免疫組化結(jié)果顯示：BRAF-V600E（-），Ki-67（＜1%+）。經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科多位高年資醫(yī)師共同讀片，同意上述診斷為黑色素細(xì)胞腫瘤，可疑惡性黑色素瘤。

（2）北京協(xié)和醫(yī)院病理結(jié)果回報：（肛周組織）結(jié)合形態(tài)及免疫組化，符合不典型富于細(xì)胞藍(lán)痣，建議患者密切隨訪。

（3）北京腫瘤醫(yī)院病理結(jié)果回報：（肛周組織）色素性病變，以梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞為主，部分細(xì)胞有異型性，考慮為不典型細(xì)胞藍(lán)痣或黏膜惡性黑色素瘤，建議做四色熒光原位雜交（FISH）進(jìn)一步明確病變性質(zhì)。四色FISH檢測結(jié)果：黑色素四色FISH探針檢測結(jié)果顯示，計數(shù)30個腫瘤細(xì)胞，CCND1信號數(shù)超過2的腫瘤細(xì)胞占0%，RREB1信號數(shù)超過2的腫瘤細(xì)胞占0%，RREB1信號數(shù)多于CEP6信號數(shù)的腫瘤細(xì)胞占6.7%，MYB信號數(shù)少于CEP6信號數(shù)的腫瘤細(xì)胞占10.0%。結(jié)論：黑色素四色FISH探針檢測結(jié)果陰性。補(bǔ)充診斷意見：（肛周組織）色素性病變，以梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞為主，部分細(xì)胞有異型性，結(jié)合四色FISH結(jié)果，符合不典型細(xì)胞藍(lán)痣。

2.2 術(shù)后恢復(fù)及隨訪

經(jīng)多家醫(yī)院病理科會診后，我科修正診斷為不典型細(xì)胞藍(lán)痣。雖在手術(shù)中對病變根部組織進(jìn)行了良好的結(jié)扎，但該病灶處仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險，故交代患者密切隨診復(fù)查?；颊咝g(shù)后出院一周后門診復(fù)查，手術(shù)切口未完全愈合，伴少量便血、切口疼痛，切口處未見增生性組織。出院第二周門診復(fù)查，切口愈合尚可，直腸指診原6點位切口觸及一粒狀突起，肛門鏡下見肥大性肛乳頭，予切除后送病理檢查，病理結(jié)果回報符合肥大肛乳頭，為炎性增生，未見色素細(xì)胞。出院第四周門診復(fù)查，切口愈合良好，直腸指診黏膜光滑，肛門鏡檢未見增生性組織。出院第八周電話隨訪，患者未訴不適癥狀。出院半年門診復(fù)查，患者切口愈合好，直腸指診及肛門鏡檢均未見陽性體征。

3 討論

藍(lán)痣是一種良性的黑色素細(xì)胞病變，其最常見的變異是樹突狀藍(lán)痣和細(xì)胞藍(lán)痣。不典型細(xì)胞藍(lán)痣是介于細(xì)胞藍(lán)痣和惡性藍(lán)痣之間的病理名稱[5]。臨床上還可見到藍(lán)痣的亞型變種，如硬化性藍(lán)痣[6]。有臨床報道藍(lán)痣的手術(shù)切除區(qū)域連續(xù)復(fù)發(fā)，病理診斷可見黑色素瘤的特征，考慮惡性病變，但是該病從整體病程來看卻是良性的[7]。可見該病的主要分歧在于良惡性定性，并且這會影響臨床治療。

本例報道中的不典型細(xì)胞藍(lán)痣，由Tièche在1906年進(jìn)行了首次報道[8]。不典型細(xì)胞藍(lán)痣較其他病理類型藍(lán)痣更為少見，所以缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，多為個案報道[9-10]。本病名是在明確定義細(xì)胞藍(lán)痣和惡性藍(lán)痣后，仍有一部分病損同時表現(xiàn)出細(xì)胞藍(lán)痣與惡性藍(lán)痣特征，為了適應(yīng)此類交界性腫瘤而提出。不典型細(xì)胞藍(lán)痣被認(rèn)為是細(xì)胞藍(lán)痣與惡性藍(lán)痣的一種中間表現(xiàn)形態(tài)。

不典型細(xì)胞藍(lán)痣很難與細(xì)胞藍(lán)痣或惡性藍(lán)痣?yún)^(qū)分。既往研究報道均顯示不典型細(xì)胞藍(lán)痣的臨床表現(xiàn)與細(xì)胞藍(lán)痣相似[9,11-12]。發(fā)病年齡均多見于青壯年階段，發(fā)病部位主要在軀干、四肢，以骶尾部及臀部多見，也可出現(xiàn)于其他部位。細(xì)胞藍(lán)痣以女性多見，而不典型細(xì)胞藍(lán)痣男女比例接近[12]。不典型細(xì)胞藍(lán)痣與細(xì)胞藍(lán)痣只有微小形態(tài)差別，其生物學(xué)行為更接近細(xì)胞藍(lán)痣，未見此類不典型細(xì)胞藍(lán)痣發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[11]。在組織病理學(xué)方面，不典型細(xì)胞藍(lán)痣與惡性藍(lán)痣更貼近，可見不對稱、局部浸潤、偶發(fā)有絲分裂，局灶性細(xì)胞異型性等特征[9]。有學(xué)者認(rèn)為，不典型細(xì)胞藍(lán)痣即藍(lán)痣、黑色素瘤或藍(lán)痣樣黑色素瘤中的一種，而不典型細(xì)胞藍(lán)痣的診斷是一種回避性病理結(jié)論[13]。持類似觀點的學(xué)者認(rèn)為，不典型細(xì)胞藍(lán)痣是包含有非典型組織學(xué)特征的細(xì)胞藍(lán)痣，或藍(lán)痣樣低級別黑色素瘤的一組病變[14]。

關(guān)于不典型細(xì)胞藍(lán)痣的診斷，雖然Elder和Murphy提出細(xì)胞藍(lán)痣具有以下一項或多項不典型特征：（1）腫瘤直徑＞3 cm；（2）細(xì)胞增多；（3）細(xì)胞多形性；（4）有絲分裂活性增加；（5）組織壞死，可作為不典型細(xì)胞藍(lán)痣的診斷依據(jù)，但仍無法對其進(jìn)行明確的界定，如不典型梭形細(xì)胞伴淋巴細(xì)胞浸潤可導(dǎo)致不典型細(xì)胞藍(lán)痣被誤診為惡性黑色素瘤[15]。且有研究發(fā)現(xiàn)，即便是經(jīng)驗豐富的組織病理學(xué)專家，對于不典型細(xì)胞藍(lán)痣的診斷和生物學(xué)特征依舊存在較大分歧[16]。

不典型細(xì)胞藍(lán)痣的診斷與鑒別診斷是一個難題，直接影響對患者的治療及預(yù)后判斷。隨著科技的發(fā)展，檢測手段的進(jìn)步，越來越多的學(xué)者嘗試通過不同方法尋找不典型細(xì)胞藍(lán)痣的特征性表現(xiàn)。Sheahon等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)初生纖毛在不典型細(xì)胞藍(lán)痣與細(xì)胞藍(lán)痣中無明顯差異，但在惡性藍(lán)痣中明顯減少，其差異可以作為與惡性藍(lán)痣鑒別的指標(biāo)。Pich等[18]則嘗試通過分子層面進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)嗜銀核仁組織者區(qū)域（Argyrophilic nucleolar organizer regions，AgNOR）數(shù)目與黑色素細(xì)胞病變的惡性程度具有一定相關(guān)性，可作為鑒別惡性藍(lán)痣的補(bǔ)充檢查項目，具有一定指導(dǎo)意義。

病理結(jié)果是決定疾病后續(xù)治療的關(guān)鍵，也是提示預(yù)后轉(zhuǎn)歸的重要信息。本例患者最初病理診斷提示黑色素細(xì)胞腫瘤，不除外惡性黑色素瘤，后經(jīng)多家醫(yī)院病理會診、補(bǔ)充免疫組化等檢查，明確病理診斷，最終確診為不典型細(xì)胞藍(lán)痣。惡性黑色素瘤是黑色素細(xì)胞惡變產(chǎn)生的高度惡性腫瘤，雖然與藍(lán)痣均為黑色素細(xì)胞腫瘤，但手術(shù)要求及預(yù)后等完全不同。本例患者病變術(shù)前診斷為齒狀線處肛乳頭瘤，采取了常規(guī)“肛周淺表腫物切除術(shù)”治療，該術(shù)式對于惡性黑色素瘤來說切緣不足，需要二次手術(shù)行肛門及部分括約肌擴(kuò)大切除，術(shù)后嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。而藍(lán)痣為良性腫瘤，雖有惡變可能，但并非必然發(fā)生惡變，所以常規(guī)淺表腫物切除術(shù)后密切隨診觀察亦可，無需馬上行擴(kuò)大切除術(shù)。雖然最終病理結(jié)果提示該腫瘤為良性腫瘤，但也提示臨床工作中對于肛乳頭瘤的切除應(yīng)緊貼蒂狀乳頭瘤的根部結(jié)扎，且切除部分要送病理檢查，以防遺漏惡性病變。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。