豆亞偉，陳耀華，田偉，王宏濤，呂珊珊

1陜西省人民醫(yī)院胸外科，西安710068

2空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京醫(yī)院心血管外科，西安7100320

肺癌是呼吸科常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐漸升高，且趨于年輕化，肺腺癌是肺癌中常見的一種病理類型。肺腺癌患者早期癥狀較為隱匿，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，錯失了最佳治療時機，增加了治療難度，導(dǎo)致患者生存率降低。除早期診斷外，肺腺癌患者治療方式的選擇也與預(yù)后有著密切的聯(lián)系。肺腺癌的治療方式包括外科手術(shù)治療、放化療等，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，惡性腫瘤的治療逐漸趨向于多學(xué)科協(xié)作，分子靶向治療也以高效低毒的優(yōu)勢在臨床中嶄露頭角[1]。分子靶向治療可有效抑制腫瘤細(xì)胞活性及新生血管生成，從而達到治療的目的。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是EGFR基因突變肺腺癌患者的首選治療方式，其具有使用方便、不良反應(yīng)小、患者接受度高等優(yōu)勢[2]。然而，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI 治療效果存在明顯的個體差異，因此，研究與EGFR-TKI 治療效果有關(guān)的分子標(biāo)志物對肺腺癌患者的臨床治療具有重要意義。腫瘤標(biāo)志物可參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，其水平變化可為臨床早期診斷腫瘤及評估治療效果提供參考依據(jù)。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）對肺腺癌的診斷及鑒別診斷均有一定的價值，但有關(guān)兩者在肺腺癌治療效果和預(yù)后評估中應(yīng)用價值的研究較少[3-4]?；诖?，本研究分析EGFR-TKI 治療前后肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平，探討CEA、TTF-1 在肺腺癌治療效果和預(yù)后評估中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2020 年1 月陜西省人民醫(yī)院收治的肺腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺腺癌；②接受EGFR-TKI 治療；③臨床分期為Ⅲb 期或Ⅳ期；④治療前美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～3 分[5]；⑤經(jīng)影像學(xué)檢查，可評估近期療效；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②入院前接受過放化療等抗腫瘤治療；③合并凝血功能障礙、重度貧血；④妊娠期女性；⑤EGFR-TKI 治療藥物不耐受。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入158 例患者。其中，男81 例，女77 例；年齡38～75 歲，平均（58.26±4.55）歲；臨床分期：Ⅲb 期49 例，Ⅳ期109例；采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測EGFR突變情況：19 號外顯子缺失86 例，21 號外顯子錯義突變72 例。

1.2 治療方法

所有患者均接受EGFR-TKI 治療：口服250 mg吉非替尼或口服150 mg 厄洛替尼，每天1 次，21 天為1 個周期，至少治療2 個周期。

1.3 臨床療效評價

治療2 個周期后進行頭顱、胸腹部影像學(xué)檢查，采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評價患者的臨床療效：完全緩解，腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個月；部分緩解，腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，至少持續(xù)1 個月；疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮?。?0%或增大＜25%；疾病進展，腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清CEA、TTF-1 水平檢測

治療前及治療后4周分別抽取患者靜脈血3 ml，3000 r/min 離心10 min，離心半徑為10 cm，獲取上清液待檢。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測CEA 水平，正常參考值為0～3.4 ng/ml；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測TTF-1 水平，正常參考值為0～13.6 μg/L。

1.5 隨訪方法

所有患者出院后均以電話、門診、短信等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2022 年1 月1 日?；颊叱霈F(xiàn)疾病進展或死亡為預(yù)后不良，生存且無疾病進展為預(yù)后良好。

1.6 觀察指標(biāo)

記錄患者的臨床療效，比較治療前后肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平，比較治療后疾病控制與疾病進展肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平，分析EGFR-TKI 治療后肺腺癌患者預(yù)后的影響因素。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸模型分析EGFR-TKI 治療后肺腺癌患者預(yù)后的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

158 例患者經(jīng)EGFR-TKI 治療后4 周，完全緩解4 例（2.53%），部分緩解36 例（22.78%），疾病穩(wěn)定69 例（43.67%），疾病進展49 例（31.01%），客觀緩解率為25.32%（40/158），疾病控制率為68.99%（109/158）。

2.2 治療前后肺腺癌患者CEA、TTF-1 水平的比較

治療后肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 治療前后肺腺癌患者CEA、TTF-1 水平的比較（±s）

表1 治療前后肺腺癌患者CEA、TTF-1 水平的比較（±s）

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2.3 治療后疾病控制與疾病進展患者CEA、TTF-1水平的比較

治療后疾病控制肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平均明顯低于疾病進展患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療后疾病控制與疾病進展患者CEA、TTF-1水平的比較（±s）

表2 治療后疾病控制與疾病進展患者CEA、TTF-1水平的比較（±s）

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2.4 EGFR-TKI治療后肺腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

158 例患者均未失訪，其中預(yù)后良好107 例，預(yù)后不良51 例。預(yù)后良好與預(yù)后不良肺腺癌患者的性別、年齡、吸煙史、EGFR突變情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。預(yù)后良好與預(yù)后不良肺腺癌患者的臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、CEA 水平、TTF-1 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.5 EGFR-TKI治療后肺腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以表3 中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，以肺腺癌患者預(yù)后作為因變量進行Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床分期為Ⅳ期、腫瘤轉(zhuǎn)移、CEA 水平≥3.4 ng/ml、TTF-1 水平≥13.6 μg/L 均是EGFR-TKI 治療后肺腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表3 EGFR-TKI 治療后肺腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

表4 EGFR-TKI 治療后肺腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤治療效果的評價具有一定的臨床價值，但是無法對存在胸腔積液、彌漫性病灶、無法測量病灶的患者進行評價，對是否存在腫瘤組織更是無法評估，難以反映真實的治療效果[7]。因此，選擇更有效的指標(biāo)來評估肺腺癌患者的治療效果具有重要的臨床意義，而且能夠在一定程度上減少患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。EGFR-TKI可以阻斷EGFR 信號通路，發(fā)揮分子靶向藥物的抗腫瘤作用[8]。以往研究顯示，EGFR-TKI 的抗腫瘤作用多表現(xiàn)為促進腫瘤壞死及空洞形成，較少會導(dǎo)致腫瘤體積發(fā)生變化，在患者無明顯腫瘤體積縮小的情況下能夠延長患者的生存期，抑制疾病進展[9]。采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估EGFR-TKI的治療效果不佳，往往會低估其治療效果。

腫瘤標(biāo)志物是反映腫瘤生長與存在的有效指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于腫瘤患者的療效及預(yù)后評估中。有研究發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標(biāo)志物水平異常多早于影像學(xué)改變，尤其對于無癥狀的患者，檢測腫瘤標(biāo)志物有助于腫瘤的早期診斷，且腫瘤標(biāo)志物可于體外進行檢測，操作簡便、無創(chuàng)傷、重復(fù)性好，在多種腫瘤的篩查、診斷、預(yù)后評估中具有較好的應(yīng)用前景[10]。CEA 是一種與細(xì)胞黏附有關(guān)的糖蛋白，最初在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生，在出生后停止分泌，一般在健康人群中表達水平很低[11]。CEA 存在于惡性腫瘤和胚胎組織中，最初作為結(jié)腸癌的診斷標(biāo)志物應(yīng)用于臨床檢測，后來發(fā)現(xiàn)其在肺癌中也呈高表達，在肺腺癌患者中升高尤其顯著，因此也常作為肺腺癌的輔助診斷依據(jù)。有研究顯示，經(jīng)吉非替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者，若CEA 水平升高，預(yù)示著預(yù)后不良，生存時間較短，CEA 可作為肺腺癌患者病理分型、臨床分期、療效判斷、預(yù)后評估的有效指標(biāo)[12]。也有研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)EGFR-TKI 治療4 周后，CEA 水平出現(xiàn)變化，且與患者的影像學(xué)改變、生存情況密切相關(guān)[13]。

TTF-1 是甲狀腺增強子結(jié)合蛋白，是一種相對分子量為40 kD 的核蛋白，主要表達于細(xì)胞核，因此其在免疫細(xì)胞化學(xué)的定位分析上具有技術(shù)上的特異性。即使只存在極少量的異型細(xì)胞，也能很好地表達TTF-1。在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、肺Clara細(xì)胞、支氣管上皮的基底細(xì)胞等肺組織中均可見TTF-1 表達。臨床中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺腺癌患者中TTF-1 陽性表達多見，且TTF-1 單獨診斷肺腺癌的靈敏度、特異度均較高，同時可與其他指標(biāo)聯(lián)合，評估轉(zhuǎn)移性肺腺癌的原發(fā)病灶。此外，TTF-1 在非小細(xì)胞肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的鑒別診斷中也有較好的應(yīng)用價值。研究顯示，TTF-1 與EGFR基因突變存在著較強的相關(guān)性，其在臨床中可用于肺癌的診斷[14]。另有研究顯示，經(jīng)EGFR-TKI 治療后血清TTF-1 高表達肺腺癌患者的3 年總生存率明顯低于TTF-1 低表達患者[15]。也有研究顯示，TTF-1陰性肺腺癌患者的疾病控制率明顯高于TTF-1 陽性患者，總生存時間明顯長于TTF-1 陽性患者[16]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)EGFR-TKI 治療后，158 例肺腺癌患者的客觀緩解率為25.32%，疾病控制率為68.99%，臨床療效較好。對比治療前后肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后肺腺癌患者的CEA、TTF-1 水平均明顯降低，且疾病控制患者的CEA、TTF-1 水平均明顯低于疾病進展患者，與以往研究結(jié)果一致[17]。說明CEA、TTF-1 可能與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，監(jiān)測其水平變化有助于評估治療效果，對患者治療方案的調(diào)整具有重要的參考價值。對患者進行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好與預(yù)后不良肺腺癌患者的臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、CEA 水平、TTF-1 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），臨床分期越高、出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、CEA 和TTF-1 水平越高的患者，其預(yù)后不良的可能性越高。多因素分析結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅳ期、腫瘤轉(zhuǎn)移、CEA 水平≥3.4 ng/ml、TTF-1 水平≥13.6 μg/L 均是EGFR-TKI 治療后肺腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），與以往的研究結(jié)果相符[18]。提示CEA、TTF-1 與肺腺癌患者的疾病進展有關(guān)，檢測兩者水平變化可能對病情及臨床治療效果的評估具有一定的參考價值。臨床中需要重視存在危險因素的患者，加強治療前后的相關(guān)護理，提高患者治療過程中的依從性，對提高治療效果具有積極意義。對于CEA、TTF-1 高表達的肺腺癌患者，可進行分子靶向治療，但有關(guān)其治療藥物的應(yīng)用有待深入研究。但本研究也存在一定的局限，納入的樣本量較小，而且未分析患者的遠期生存情況，仍需要進一步研究。

綜上所述，CEA、TTF-1 與肺腺癌患者EGFRTKI 治療的臨床療效及預(yù)后有關(guān)，有可能成為判斷療效及預(yù)后的標(biāo)志物。