袁玲，馬穎才#，榮光宏，張雪晴

1蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州215000

2青海省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，西寧8100000

胃癌是起源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。近年來，隨著胃癌早期診斷率的提高、手術(shù)技術(shù)和傳統(tǒng)放化療的發(fā)展以及新輔助治療的實施，胃癌的發(fā)病率及病死率總體呈下降趨勢，但仍是全球第四大常見惡性腫瘤和第二大惡性腫瘤死亡原因。全球每年新增胃癌病例約95 萬例，新增胃癌死亡病例約72 萬例[1]。既往研究表明，胃癌的發(fā)病率具有廣泛的地域差異，50%以上的新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家[2-3]。中國胃癌的發(fā)病率和病死率均居全部惡性腫瘤第二位[4-5]，但其流行存在著很大的地理及人群分布差異，其在西北地區(qū)的發(fā)病率較高，而在廣東、廣西等地區(qū)的發(fā)病率相對較低。胃癌的發(fā)病機制目前尚不十分明確，幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是最主要的危險因素。研究顯示，在有胃癌家族史的人群中，根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）治療可降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險，其他危險因素包括環(huán)境因素、飲食因素[6]。自噬通過降解細胞內(nèi)組分并向細胞提供降解產(chǎn)物，在維持和調(diào)節(jié)細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，本文總結(jié)了胃癌與自噬的相關(guān)研究進展。

1 自噬概述

自噬是細胞維持穩(wěn)態(tài)的重要機制，是指細胞內(nèi)缺陷蛋白和（或）因蛋白質(zhì)錯誤折疊而損害的細胞器被降解和回收，最早由Dove于1963年提出[7]。自噬受30 多個自噬相關(guān)基因（autophagy related gene，ATG）的嚴(yán)格調(diào)控[8-10]，包括自噬誘導(dǎo)、囊泡延伸、自噬體形成、自噬溶酶體形成和降解4 個過程[11]。正常情況下，機體細胞很少會發(fā)生自噬，但饑餓、缺氧等細胞應(yīng)激條件可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。

2 自噬相關(guān)信號通路

自噬調(diào)控與自噬相關(guān)信號通路密切相關(guān)，研究較為廣泛的是雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）相關(guān)信號通路，腫瘤細胞中MTOR 相關(guān)信號通路上調(diào)，從而抑制自噬發(fā)生[12]。MTOR相關(guān)信號通路包括腺苷一磷酸活化蛋白 激 酶（AMP- activated protein kinase，AMPK）/MTOR信號通路和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/MTOR信號通路。

2.1 AMPK/MTOR 信號通路

MTOR 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含MTOR1 和MTOR2 兩 種復(fù) 合物，MTORC1 可 以被雷帕霉素抑制，是重要的自噬調(diào)節(jié)因子[13]。MTOR1 可以使unc-51 樣自噬激活激酶1（unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）復(fù)合物和ATG13 磷酸化，從而直接抑制自噬，ATG13是與自噬小體形成有關(guān)的重要基因[1]。在饑餓狀態(tài)時，細胞內(nèi)腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成減少，從而抑制AMPK 的激活，AMPK 也屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其下游的TSC 復(fù)合體亞基2（TSC complex subunit 2，TSC2）、TSC 復(fù)合體亞基1（TSC complex subunit 1，TSC1）復(fù)合物可被激活的AMPK 磷酸化，抑制MTORC1 的生成，從而抑制自噬，同時激活的AMPK 可直接抑制MTORC1 的生成[14]。另一方面，AMPK 可以直接激活ULK1 復(fù)合物，使Ser317 及Ser777 位點磷酸化，從而促進自噬[15-16]。

2.2 PI3K/AKT/MTOR 信號通路

PI3K 是一種細胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型PI3K 與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Ⅰ型PI3K 是由p110 催化亞基和p85 調(diào)節(jié)亞基形成的穩(wěn)定異二聚體，亞基通過酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號[17]。通常p85 亞基對p110亞基具有抑制作用，但當(dāng)受到外部因素（如細胞因子等）刺激后，PI3K 發(fā)生空間構(gòu)象變化，失去了亞基抑制作用，從而激活PI3K[18]。PI3K 激活后可將磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸（phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate，PIP2）磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-3, 4, 5-bisphosphate，PIP3），PIP3 屬于第二信使，可以招募具有保守PH同源體結(jié)構(gòu)域的分子，使其在細胞膜上被激活[19]。而該磷酸化過程可以被磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）抑 制，PTEN是一類重要的抑癌基因，通過其內(nèi)源性的脂質(zhì)磷酸酶參與細胞自噬。PIP3 可以與AKT 結(jié)合，通過3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）將AKT 上的絲氨酸/蘇氨酸結(jié)合位點磷酸化，從而激活A(yù)KT。而AKT 的激活可以抑制TSC2、TSC1 復(fù)合物形成，最終抑制自噬的發(fā)生。TSC2、TSC1 復(fù)合物是鳥苷三磷酸酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP），可促進Rheb-鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）轉(zhuǎn)化為Rheb-鳥苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），Rheb-GTP 可以激活MTORC1，而Rheb-GDP 不能[19]。此外，MTORC2也可以使AKT 磷酸化，激活其下游調(diào)節(jié)因子，從而抑制自噬[20]。

3 自噬在胃癌中的作用

自噬與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后均有關(guān)，研究認(rèn)為，自噬在胃癌中具有雙重作用，包括細胞保護性自噬和抑制性自噬[21-23]。

3.1 自噬對胃癌的抑制作用

自噬被認(rèn)為是人類胃癌發(fā)生的保護機制，是機體應(yīng)對不良刺激的反應(yīng)。自噬可以通過減少氧化應(yīng)激及降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細胞器從而抑制胃癌的發(fā)生[24-25]。同時，自噬可以提供維持細胞能量代謝的物質(zhì)，如氨基酸、核苷酸等。在胃癌患者中可以檢測到多種自噬相關(guān)蛋白的缺失及基因突變[26-29]。有研究者通過誘導(dǎo)胃癌細胞自噬并介導(dǎo)細胞凋亡的發(fā)生，抑制胃癌細胞的增殖，而抑制自噬可以促使胃癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[30-31]。Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，抑制自噬可以促進程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的表達，從而抑制機體T 細胞功能，使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的主要標(biāo)志，通過增加腫瘤細胞的自噬，抑制其分裂增殖能力可抑制腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[33]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在胃癌細胞轉(zhuǎn)移過程中具有關(guān)鍵作用。研究證實，自噬被誘導(dǎo)后可降低MMP 的表達，并通過調(diào)控AKT/MTOR 通路引起胃癌細胞死亡[34-35]。Li 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，過表達E2F 轉(zhuǎn)錄因子2（E2F transcription factor 2，E2F2）可以通過調(diào)控PI3K/AKT/MTOR 自噬相關(guān)通路抑制自噬的發(fā)生，從而促進腫瘤細胞的遷移和侵襲，而抑制E2F2 可以激活自噬進而抑制胃癌細胞遷移和侵襲。

Hp 感染是已知引起胃癌的重要原因之一，其致病作用主要通過空泡毒素相關(guān)蛋白A（vacuolating cytotoxin associated protein A，Vac A）及細胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin-associated gene A，Cag A）兩種細胞毒力因子，在Hp 感染初期，固有免疫識別外源性感染后誘導(dǎo)自噬，以維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[37]，但當(dāng)Hp持續(xù)存在時，自噬水平下調(diào)，從而促進胃癌的發(fā)生[38]。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染后可以通過抑制MTOR1促進自噬的發(fā)生，進而誘導(dǎo)慢性炎癥及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，形成具有腫瘤干細胞特性的細胞[39]。Li 等[40]通過調(diào)控微小RNA（microRNA，miRNA）-1298-5p 的表達抑制胃癌細胞自噬并促進腫瘤的生長。Lee 等[41]通過阻斷AMPK 通路促進自噬，從而抑制Hp感染相關(guān)的胃癌發(fā)生。

自噬在胃癌的治療中也具有重要作用，通過激活自噬的發(fā)生可以抑制胃癌的生長、提高機體對化療藥物的敏感性。研究顯示，黃連素可以通過誘導(dǎo)細胞自噬抑制胃癌細胞生長[25]，而Wei 等[42]也發(fā)現(xiàn)促進自噬發(fā)生可以增強5-氟尿嘧啶對胃癌的治療作用。

3.2 自噬對胃癌的促進作用

自噬不僅對胃癌具有抑制作用，在很多方面也具有促進作用。在已發(fā)展的胃癌中，在細胞能量及營養(yǎng)缺乏時可以通過降解細胞內(nèi)物質(zhì)以提供能量和重要化合物，這種自噬可以防止毒素的積累，有利于腫瘤細胞的生存[22,43]。胃癌與自噬的發(fā)生密切相關(guān)，自噬相關(guān)信號通路PI3K/AKT/MTOR 能夠促進胃癌的發(fā)生、發(fā)展，當(dāng)阻斷該通路時細胞遷移及侵襲能力明顯下降，細胞凋亡增多[44-45]。腫瘤細胞可以通過自噬發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移，與疾病不良預(yù)后有關(guān)[46]。

在治療方面，自噬的激活可影響化療藥物的療效，一些細胞毒性化療藥物可以激活自噬，從而使細胞產(chǎn)生耐藥性[47]。研究顯示，抑制自噬可提高胃癌細胞對順鉑的敏感性[48-49]。然而異常或過度的自噬會導(dǎo)致維持腫瘤細胞生存所必需的細胞器不適當(dāng)降解，最終導(dǎo)致自噬細胞死亡，抑制腫瘤的發(fā)展[50]。當(dāng)應(yīng)用自噬抑制劑時，可使抗腫瘤藥物對腫瘤細胞的細胞毒性增強[51-52]，提示自噬抑制劑有望成為胃癌的治療藥物之一。

4 小結(jié)

綜上所述，自噬對胃癌的發(fā)生、發(fā)展可能具有促進和抑制雙重作用，在胃癌的治療過程中，自噬的激活或抑制會對化療藥物的療效產(chǎn)生不同的影響。自噬相關(guān)蛋白有望成為胃癌新的標(biāo)志物，ATG可能是胃癌預(yù)后的標(biāo)志物，而自噬相關(guān)信號通路AMPK/MTOR 及PI3K/AKT/MTOR 是自噬發(fā)生的關(guān)鍵，可以通過抑制或激活以上信號通路靶向干預(yù)胃癌的治療。在胃癌發(fā)生發(fā)展的不同階段抑制或激活自噬的發(fā)生，能夠使化療藥物的療效最大化。因此有必要對自噬在胃癌中的具體作用進行進一步的研究，從而尋找胃癌靶向治療的新方向。