早產(chǎn)兒是指出生胎齡<37周、體重<2 500 g的新生兒

，由于胎齡較小或體重較輕，出生后容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，其中喂養(yǎng)問題是較為常見的問題之一

。早產(chǎn)兒，尤其是胎齡≤34周或出生體重≤1 500 g的極低或超低出生體重兒，他們的腸上皮屏障不成熟，與成熟的腸道相比，更容易導致胃腸道萎縮及腸道定植菌的異常，增加喂養(yǎng)不耐受及胃腸道疾病的風險，引起各種胃腸道問題和新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生，甚至可能會造成患兒的死亡

。有研究表明，早產(chǎn)兒母親的初乳中含有更加豐富的保護因子和免疫制劑，可以起到免疫調(diào)節(jié)和防止感染的作用，與足月兒相比，這種作用更為明顯

。初乳口腔免疫療法作為一種替代性治療可以為早產(chǎn)兒在無法進行腸內(nèi)喂養(yǎng)時提供初乳，是指將初乳涂抹或滴注到患兒的口腔，通過口腔黏膜對初乳中免疫因子的吸收達到調(diào)節(jié)菌群、增強免疫、防治感染的作用

。多項研究表明，初乳口腔免疫療法可以減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率，并縮短達全腸道喂養(yǎng)時間，但大部分研究的樣本量較小且結果存在差異

。因此，本研究通過檢索初乳口腔免疫療法對早產(chǎn)兒胃腸功能影響的隨機對照研究，并對其進行Meta分析，為初乳口腔免疫療法在臨床上的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗(RCT)或臨床對照試驗，文獻內(nèi)容完整，語種不限。②研究對象：出生后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)，胎齡<37周的早產(chǎn)兒。③干預措施：試驗組通過使用注射器進行初乳口腔滴注或用棉簽進行口腔擦拭；對照組給予空白對照或使用生理鹽水、無菌水進行口腔滴注或擦拭。④結局指標：主要結局指標為新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率；次要結局指標為喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率、達到全腸道喂養(yǎng)的時間。

他看著我，目不轉(zhuǎn)睛，看得我渾身不自然?！皩Σ黄穑∥抑牢易蛱臁薄笆俏也粚?，讓你丟臉了。”秦風搶了我的話茬兒。

1.1.2 排除標準

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版中提出的7個方面獨立對RCT進行真實性評價，其中，7篇文獻

使用隨機數(shù)字表法或計算機隨機，2篇文獻

僅提及隨機未說明具體方法；3篇文獻

實施了分配隱藏；3篇文獻

實施了雙盲，12篇文獻

的基線資料均具有可比性。2篇文獻

質(zhì)量評價等級為A級，11篇

為B級，詳見圖2。

1.2 檢索策略

對新生兒壞死性小腸結腸炎發(fā)生率這一指標繪制漏斗圖，結果顯示，納入文獻對稱程度高，提示發(fā)表偏倚較小。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員依據(jù)納入與排除標準，獨立對文獻進行檢索和篩選，提取出文獻的發(fā)表年份、作者、研究類型、研究對象、樣本量、干預措施、結局指標、指標測評方法、結局指標等。在此過程中如果發(fā)生分歧由第3名研究員對結果進行裁定。

在最后一刻，我看見了康美娜，她充滿了憐惜和愛意的目光讓我沉醉，在死神來臨的瞬間，我真實地擁有了母親的懷抱。

種籽衣作為松仁加工產(chǎn)品副產(chǎn)物因含有活性成分和具有生物活性而被加入到食品中，趙夢雅等[13]將松仁種籽衣應用于酸奶中并研究其對酸奶理化性質(zhì)的影響，Н.Н.Типсина等[14]將松籽衣添加到面包制品中。松籽常被用來烘焙后食用，Schl?rmann等[15]研究證明將榛子、杏仁和夏威夷果在低中溫（120～160 ℃）條件下烘焙具有更好的風味和營養(yǎng)價值。而烘焙處理對紅松種籽衣中活性成分含量和抗氧化活性產(chǎn)生的影響尚未見報道。

1.4 質(zhì)量評價

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。新生兒壞死性小腸結腸炎和喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率作為二分類變量，采用相對危險度(RR值)及95%的置信區(qū)間(95%CI)表示；達全腸道喂養(yǎng)的時間作為定量資料，采用加權均方差(MD)及95%CI表示(將研究結果中用中位數(shù)表示的數(shù)據(jù)通過Luo等

提供的估算方法進行轉(zhuǎn)換)。采用

統(tǒng)計量檢驗研究間的異質(zhì)性，若

>0.1且

≤50%，則認為研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行Meta分析；若

≤0.1且

>50%，則認為異質(zhì)性較大，選用隨機效應模型進行Meta分析。

2.4.1 新生兒壞死性小腸結腸炎發(fā)生率

1.5 統(tǒng)計學方法

由2名研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版中提出的7個方面獨立對RCT進行真實性評價

。評價內(nèi)容包括：隨機序列的產(chǎn)生、對隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預者實施盲法、對結果測評者實施盲法、結果指標的完整性(失訪情況)、選擇性報告研究結果的可能性、其他方面的偏倚來源。評價者對每個項目做出偏倚風險低、偏倚風險高、不清楚的判斷。如果研究對所有標準都符合，則發(fā)生偏倚的可能性小，質(zhì)量評價等級為A級；如果部分符合，發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量評價等級為B級；如果完全不滿足這些標準，則發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量等級為C級。在評價過程中2名評價者的評價結果有分歧時，則由第3名人員進行判定。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據(jù)檢索策略檢索后共獲得621篇相關文獻，通過剔重后剩余452篇文獻，閱讀題目及摘要初篩后，閱讀全文后復篩，最終納入13篇文獻

，其中英文文獻8篇、中文文獻5篇。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

①非RCT及無法獲取全文文獻；②干預措施聯(lián)合其他干預；③不符合早產(chǎn)兒或極低出生體重兒標準、出生后存在嚴重消化道疾病、母親因各種原因無法提供初乳或放棄治療者。

2.4 Meta分析結果

3）教學系統(tǒng)中的相關產(chǎn)品和實驗設備是由專業(yè)軟件根據(jù)產(chǎn)品和設備的相關參數(shù)通過計算機三維建模形成的，這種虛擬產(chǎn)品或設備可以在很大程度上提高學生在工程技術實踐環(huán)節(jié)的認知程度，減少實際實驗設備的通入與管理空間，節(jié)約資金，改善了實驗條件。

例如：教師可以運用多樣化的跳繩方式，例如甩大繩，多人一起參加，讓兩個人甩繩的方式來開展跳繩活動，這樣的跳繩運動不僅加強了學生的體育健康素養(yǎng)知識，又調(diào)動了學生的思考能力，鍛煉了學生的肢體協(xié)調(diào)性，讓學生對體育大課間活動更加感興趣。教師還可以指導學生采用“雙人跳”的方式，對于忘記帶跳繩的同學可以和其他同學一起完成跳繩運動，可以是背對著、面對著等方法一起跳，可以引發(fā)大腦的思考，也可以調(diào)動學生學習新鮮事物的興趣，調(diào)動學生的積極性。我們應積極通過豐富多彩的跳繩運動來豐富學校生活，讓學生更主動地投入到大課間活動，而不再是“課上聽講、課下趴桌子睡覺”的狀態(tài)。

12篇文獻

報道了新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗，

=0.38，

=7%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應模式進行Meta分析,結果顯示,試驗組新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率低于對照組[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，

=0.000 4]，詳見圖3。

本研究共納入13篇文獻

，其中7篇文獻

使用隨機數(shù)字表法或計算機隨機，2篇文獻

僅提及隨機，未說明具體方法；3篇文獻

實施了分配隱藏；3篇文獻

實施了雙盲，但本研究實施盲法有一定難度且是否實施盲法對結果影響較??；12篇文獻

的基線資料均具有可比性。2篇

文獻質(zhì)量評價等級為A級，11篇

為B級，本Meta分析結果的可信度較高。

12篇文獻

報道了達全腸道喂養(yǎng)時間，異質(zhì)性檢驗，

=87%，

<0.000 01,異質(zhì)性較大，選擇隨機效應模式進行Meta分析,結果顯示,試驗組達全腸道喂養(yǎng)的時間短于對照組[MD=-2.46，95%CI(-3.46，-1.45)，

<0.000 01]，詳見圖4。各項研究對達全腸內(nèi)喂養(yǎng)的標準不同。根據(jù)不同的標準對結果進行亞組分析，5篇文獻

達全腸道喂養(yǎng)標準為150 mL/(kg·d)，異質(zhì)性檢驗，

=0.07，

=54%，異質(zhì)性較大，選擇隨機效應模式進行Meta分析,結果顯示,試驗組達全腸道喂養(yǎng)時間短于對照組[MD=-2.36，95%CI(-4.15，-0.56)，

=0.01],詳見圖5。3篇文獻

達全腸道喂養(yǎng)標準為140 mL/(kg·d)，異質(zhì)性檢驗，

=0.14,

=49%，選擇固定效應模式進行Meta分析,結果顯示,試驗組患兒達全腸道喂養(yǎng)時間短于對照組[MD=-1.50，95%CI(-2.51，-0.48)，

=0.004]，詳見圖6。

Mu：Lao Yang，have you prepared something for the New Year?

2.4.3 喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率

4篇文獻

報道了喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗，

=0.91，

=0%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應模式進行Meta分析,結果顯示,試驗組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低于對照組[RR=0.48，95%CI(0.36，0.64)，

<0.000 01]，詳見圖7。

(1)橋式起重機。涂層色澤飽滿、無裂紋，無起泡現(xiàn)象；移動平臺提高防腐等級采用玻璃鋼包裹后，有效抵抗了槽面高溫酸性氣體、陰陽極出槽起吊淋滴電解液的腐蝕。

2.5 漏斗圖

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫如PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Up To Date及中文數(shù)據(jù)庫如中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2021年5月31日。中文檢索詞包括：新生兒、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、極低出生體重兒、超低出生體重兒、初乳、母乳、口腔滴注、口腔擦拭、口腔涂抹、口腔護理、初乳口腔免疫療法；英文檢索詞包括：infant、premature infant、extremely low birth weight、very low birth weight、colostrum、breast milk、human milk、mother′s milk、oral immune therapy、oropharyngeal administration、colostrum oral drip、oral care。檢索策略采用主題詞與自由詞結合的方式，為了防止遺漏，同時查閱納入研究的參考文獻。

3 討論

3.1 納入文獻的方法學質(zhì)量分析

2.4.2 達全腸道喂養(yǎng)時間

3.2 初乳口腔免疫療法改善早產(chǎn)兒胃腸道喂養(yǎng)效果的分析

3.2.1 初乳口腔免疫療法可以降低新生兒壞死性小腸結腸炎發(fā)生率

國外一項研究發(fā)現(xiàn)，羊水中有很多保護性因子，包括免疫球蛋白、乳鐵蛋白、細胞因子等，早產(chǎn)兒由于過早地離開母體，無法再通過羊水接受這些保護因子，但這些因子在早產(chǎn)兒母親的初乳中也存在。因此，初乳口腔免疫療法可以替代羊水為早產(chǎn)兒提供保護

。許多研究結果也證明，對早產(chǎn)兒實施初乳口腔護理是安全、可行的

。其作用機制可能為：①初乳中的細胞因子可以通過和口腔相關淋巴組織中的細胞進行相互作用，為機體提供免疫刺激，對新生兒壞死性小腸結腸炎有一定的防治作用；②初乳中的寡糖、乳鐵蛋白、分泌性免疫球蛋白A等可以起到屏障保護的作用，防止病原體的增殖，使腸道免受病原體的侵害；③初乳中的抗氧化劑包括過氧化物酶、乳鐵蛋白、谷胱甘肽等，可以彌補早產(chǎn)兒不成熟的抗氧化系統(tǒng)，減少早產(chǎn)兒氧化應激對免疫細胞、腸黏膜的損害

。本研究對納入文獻中有關新生兒壞死性小腸結腸炎發(fā)生率的結局指標進行整理和分析，通過森林圖和漏斗圖可知，初乳口腔免疫療法可以有效降低早產(chǎn)兒新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生，且研究間的異質(zhì)性及偏倚性較小，與Panchal等

的研究結果有差異，其結果表明初乳組與對照組新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(

>0.05)。通過比較2項研究發(fā)現(xiàn)，造成結果不同的原因可能為干預時間不同。有研究結果表明，短期的初乳口腔內(nèi)滴注和擦拭可能無法將免疫作用維持到操作停止后的1周，建議將初乳口腔免疫療法的時間進行延長，可以為早產(chǎn)兒提供更有效的免疫

。因此，本研究結果表明,初乳口腔免疫療法可以降低新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，

=0.000 4]，可能是因為部分研究的干預時間較長，為患兒提供了更有效地免疫，減少了新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生。因此，對于新生兒壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率可能需要通過延長初乳口腔免疫療法的時間，獲取更有效地數(shù)據(jù)來證明。

3.2.2 初乳口腔免疫療法可以降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率

早產(chǎn)兒胃腸道功能不成熟，極易造成喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，并且喂養(yǎng)不耐受是新生兒壞死性小腸結腸炎發(fā)生的先兆表現(xiàn)，喂養(yǎng)不耐受的患兒胃腸道功能極不穩(wěn)定，如果存在腸道感染，則極易成為新生兒壞死性小腸結腸炎。因此，有效減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率對患兒的胃腸道健康是非常有必要的。初乳中的生物因子包括乳鐵蛋白、寡糖等，這些因子可以通過早產(chǎn)兒的口腔黏膜被吸收并進入機體循環(huán)，幫助早產(chǎn)兒維持胃腸道功能，防止腸黏膜的萎縮，使腸道正常發(fā)育，促進胃腸道成熟

。本研究通過對納入文獻中喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率數(shù)據(jù)進行整合，結果顯示，初乳口腔免疫療法可以降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率[RR=0.48，95%CI(0.36，0.64)，

<0.000 01]，與許素環(huán)等

的研究結果相同，并且本研究通過納入更多的文獻，進一步證明初乳口腔免疫療法對預防喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生效果明顯，今后可以通過此干預方法，更好的防治喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。

3.2.3 初乳口腔免疫療法可以縮短達全腸道喂養(yǎng)的時間

本研究結果顯示，初乳口腔免疫療法可以有效減少早產(chǎn)兒達全腸道喂養(yǎng)的時間。Abd-Elgawad等

的研究結果也表明，母乳尤其是初乳，通過與早產(chǎn)兒的口腔黏膜接觸，可以刺激口咽部受體，從而提高胃腸道的運動、促進胃腸道發(fā)育成熟、改善吸吮與吞咽協(xié)調(diào)不良。本研究結果顯示：試驗組達全腸道喂養(yǎng)的時間短于對照組[MD=-2.46，95%CI(-3.46，-1.45)，

<0.000 01]，但研究間的異質(zhì)性較大，考慮是由于國內(nèi)外各項研究對結局的測評指標有所差異，各項研究對于達全腸道喂養(yǎng)的時間的標準都不同，因此根據(jù)2015年加拿大制定的極低出生體重兒喂養(yǎng)指南

中提到的極低出生體重兒達全腸道喂養(yǎng)時間的標準進行亞組分析，結果顯示，結局指標的標準為150 mL/(kg·d)和140 mL/(kg·d)時

分別等于54%和49%，研究間的異質(zhì)性有所降低但仍然較大，考慮是由于結局指標具有一定主觀性或在篩選文獻過程中減少了納入的文獻量及樣本量導致研究之間的異質(zhì)性較大。因此，關于初乳口腔免疫療法對于減少患兒達全腸道喂養(yǎng)時間的結果與結局指標的標準有一定的關系，但同樣還需要更多的標準統(tǒng)一的研究來證明其可信度。

4 研究的優(yōu)勢及展望

本研究結果顯示,初乳口腔免疫療法可以改善早產(chǎn)兒胃腸道喂養(yǎng)效果，此研究結果同樣也是很多研究人員探索的目標。但由于各項研究的證據(jù)等級不高，對干預的具體方法缺乏統(tǒng)一的標準，干預時間的長短可能對結果的影響較大，對相關結局指標的評價標準也有所差異。因此,在今后的研究中要通過納入更多干預標準類似的高質(zhì)量文獻進行進一步的研究，減少各項研究間的差異性，以確保為臨床提供更有效地證據(jù)。

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