彭琛，沈相福，衛(wèi)靜茹，李波

（萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西萍鄉(xiāng) 337000）

非瓣膜性心房顫動(dòng)是常見的心律失常疾病之一，多發(fā)于老年人群，60 歲以上高齡人群中發(fā)病率甚至可達(dá)到45%以上，發(fā)病率隨年齡增加而升高[1-2]。非瓣膜性心房顫動(dòng)最主要的并發(fā)癥為各種血栓栓塞，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的2～7 倍，血栓脫落增大了缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，極易導(dǎo)致死亡[3-4]。預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞是臨床治療該病的重要基礎(chǔ)，而抗凝治療是預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)發(fā)生血栓的關(guān)鍵。利伐沙班是我國首個(gè)獲準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中的新一代口服抗凝藥，可通過內(nèi)源性及外源性途徑選擇性阻斷Xa因子活性位點(diǎn)，發(fā)揮抗凝效果，可有效預(yù)防血栓栓塞形成[5-6]。

抗凝治療為改善非瓣膜性心房顫動(dòng)患者預(yù)后的關(guān)鍵治療措施，抗凝藥物的應(yīng)用成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。與傳統(tǒng)華法林比較，利伐沙班的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測，受食物影響較小，主要不良反應(yīng)為肝腎功能損害及出血。目前我國利伐沙班使用劑量是根據(jù)國外指南[7]推薦的20 mg/d，由于亞洲人群與歐洲、美洲人群的種族差異可能出現(xiàn)不同藥代動(dòng)力學(xué)效果、肝腎功能損害及出血風(fēng)險(xiǎn)，目前尚缺乏利伐沙班在亞洲人群中的臨床研究數(shù)據(jù)。日本一項(xiàng)研究[8]表明，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者利伐沙班的最佳使用劑量為15 mg/d，不僅具有滿意的抗栓效果，還可有效降低顱內(nèi)出血、胃腸道出血等風(fēng)險(xiǎn)。我國臺(tái)灣地區(qū)利伐沙班的常用劑量為15 mg/d 和10 mg/d[9]。高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者多伴有基礎(chǔ)疾病，各組織器官功能降低，房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)高，同時(shí)腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此臨床醫(yī)師對高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者利伐沙班抗凝治療存在劑量的顧慮。目前國內(nèi)尚缺乏針對高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者利伐沙班最佳使用劑量的研究。鑒于此，本研究探討不同劑量（20 mg/d、15 mg/d、10 mg/d）利伐沙班應(yīng)用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，分析其腦卒中的預(yù)防效果及安全性，為臨床利伐沙班的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究按照前瞻性、隨機(jī)、對照、單盲、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)。選取2018年3月—2021年1月萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院收治的174 例高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議（2018）》[10]的非瓣膜性心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②生命體征穩(wěn)定；③年齡>80 歲；④符合利伐沙班應(yīng)用指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤、呼吸衰竭、風(fēng)濕性心臟病、左束支傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死恢復(fù)早期及中重度主動(dòng)脈瓣、二尖瓣狹窄或關(guān)閉不全等疾病；②有吸毒史、藥物濫用史、顱內(nèi)出血史、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；③有明顯活動(dòng)性出血傾向、凝血功能異常及有出血風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾病者；④肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙、免疫功能缺陷者；⑤需行雙聯(lián)抗血小板、非甾體抗炎藥或溶栓藥合用者；⑥合并急性冠脈綜合征者；⑦對利伐沙班過敏者；⑧失訪或無法配合治療者；⑨發(fā)生不能耐受等不良事件致治療中斷者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3 組，每組58 例；3 組采用不同劑量的利伐沙班治療，分別為高劑量組（20 mg/d）、中劑量組（15 mg/d）、低劑量組（10 mg/d）。3 組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腎小球?yàn)V過率、房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分、房顫出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、既往病史、心房顫動(dòng)類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較 （n=58）

1.2 方法

所有患者均根據(jù)個(gè)體情況給予健康教育、降壓、控糖、降脂等基礎(chǔ)治療措施。利伐沙班購自石家莊石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203077，規(guī)格：10 mg/片。高劑量組口服20 mg/d，1 次/d；中劑量組口服15 mg/d，1 次/d；低劑量組口服10 mg/d，1 次/d。3 組患者自開始治療起接受隨訪，每個(gè)月以電話或門診方式隨訪1 次，共隨訪12 個(gè)月，出現(xiàn)不良事件后給予對癥治療措施。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 栓塞發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)隨訪期間腦卒中、心肌梗死、其他體循環(huán)栓塞、死亡事件發(fā)生情況。

1.3.2 出血發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)隨訪期間輕微出血（如齒齦滲血、皮膚出血點(diǎn)、痰中帶血等一般出血）、中度出血（腸道、泌尿系統(tǒng)等組織器官出血，但血流動(dòng)力學(xué)未受損傷）和嚴(yán)重出血（顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損需干預(yù)的出血）的發(fā)生情況。

1.3.3 凝血功能變化患者分別于治療前、治療3 個(gè)月、治療后（治療結(jié)束后第1 天）分別抽取靜脈血2.7 mL，枸櫞酸鈉抗凝，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，收集血漿，采用ACL7000 型全自動(dòng)血凝分析儀（美國貝克曼公司）檢測凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。

1.3.4 肝腎功能變化患者分別于治療前、治療3 個(gè)月、治療后（治療結(jié)束后第1 天）使用URIT-8401 型全自動(dòng)生化分析儀（濟(jì)南澤凱醫(yī)療器械有限公司）檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及肌酐、尿素氮、尿酸。

1.3.5 藥物不良反應(yīng)記錄治療期間患者惡心嘔吐、消化不良、眩暈、失眠、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較做χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組栓塞情況比較

3 組患者均有腦卒中、心肌梗死及其他體循環(huán)栓塞發(fā)生，無死亡。3 組總栓塞發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.467，P=0.177）。見表2。

表2 3組栓塞情況比較 [n=58，例（%）]

2.2 3組出血情況比較

3 組患者均有不同程度出血發(fā)生，3 組總出血發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.064，P=0.216）。見表3。

表3 3組出血情況比較 [n=58，例（%）]

2.3 3組治療前后凝血功能比較

低劑量組、中劑量組、高劑量組治療前、治療3 個(gè)月、治療后的PT、APTT、TT、INR 比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的PT、APTT、TT、INR 有差異（F=14.987、13.362、11.265 及13.045，均P=0.000）；②3 組的PT、APTT、TT、INR 無差異（F=2.645、0.308、0.183 及0.569，P=0.074、0.735、0.833 及0.567）；③3 組的PT、APTT、TT、INR 變化趨勢有差異（F=12.225、10.065、10.989 及10.047，均P=0.000）。見表4。

表4 3組治療前后凝血功能比較 （n=58，±s）

表4 3組治療前后凝血功能比較 （n=58，±s）

注：①與本組治療前比較，P<0.05；②與本組治療3個(gè)月比較，P<0.05。

組別PT/s APTT/s低劑量組中劑量組高劑量組治療前12.99±2.01 13.59±2.03 13.82±1.98治療3個(gè)月14.21±1.89①14.81±1.95①14.85±2.01①治療后16.98±1.97①②17.12±2.01①②17.31±2.03①②治療前30.98±4.21 31.34±3.98 31.57±4.05治療3個(gè)月33.86±4.05 34.01±4.22 34.25±4.16治療后36.12±4.27 36.83±4.03 37.05±3.89組別TT/s INR低劑量組中劑量組高劑量組治療3個(gè)月1.41±0.22 1.45±0.24①1.47±0.26①治療前10.29±1.25 10.31±1.21 10.42±1.28治療3個(gè)月12.21±1.49①12.42±1.55①12.75±1.61①治療后14.98±1.92①②15.03±2.13①②15.21±2.13①②治療前1.29±0.20 1.33±0.22 1.32±0.21治療后1.75±0.24 1.78±0.23①②1.81±0.25①②

2.4 3組治療前后肝腎功能比較

低劑量組、中劑量組、高劑量組治療前、治療3 個(gè)月、治療后的ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸無差異（F=0.719、1.727、1.884、2.581 及2.144，P=0.489、0.181、0.155、0.079 及0.120）；②3 組ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸無差異（F=0.789、0.196、2.042、1.240 及1.473，P=0.456、0.822、0.133、0.292 及0.232）；③3 組ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸變化趨勢無差異（F=0.688、0.760、2.005、2.224 及2.278，P=0.504、0.469、0.138、0.111 及0.106）。見表5。

表5 3組治療前后肝腎功能比較 （n=58，±s）

表5 3組治療前后肝腎功能比較 （n=58，±s）

組別ALT（u/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前19.15±3.14 19.82±3.06 19.70±2.99治療3個(gè)月20.01±3.08 20.43±2.97 20.69±3.19治療后20.32±3.25 21.01±3.42 20.82±3.14組別AST（u/L）治療前20.68±3.05 20.94±3.18 21.03±3.14低劑量組中劑量組高劑量組治療3個(gè)月20.05±3.17 21.36±3.21 21.49±3.25治療后21.14±3.29 21.57±3.34 21.78±3.51組別肌酐（μmoL/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前89.69±10.74 90.02±11.23 90.17±11.36治療3個(gè)月92.65±11.68 93.24±11.94 93.57±12.01治療后94.08±13.24 94.27±13.61 94.58±13.78組別尿素氮（μmoL/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前6.87±1.03 6.71±1.01 6.90±1.05治療3個(gè)月7.01±1.14 6.95±1.08 7.11±1.13治療后7.20±1.22 7.18±1.24 7.35±1.26組別尿酸（μmoL/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前302.51±36.58 304.68±37.14 305.67±38.02治療3個(gè)月309.89±38.47 311.54±39.86 314.56±40.05治療后314.68±40.26 319.84±41.35 321.53±42.17

2.5 3組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

低劑量組發(fā)生惡心嘔吐1 例、眩暈1 例，中劑量組發(fā)生惡心嘔吐1 例、眩暈1 例、皮疹1 例，高劑量組發(fā)生惡心嘔吐2 例、皮疹2 例。3 組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.703，P=0.704）。見表6。

表6 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n=58，例（%）]

3 討論

利伐沙班屬于新型抗凝藥，可以選擇性抑制凝血酶產(chǎn)生。目前國內(nèi)外研究[11-12]已證實(shí)利伐沙班預(yù)防血栓形成的效果良好，但臨床上仍存在過度抗凝或抗凝不足的情況。本研究結(jié)果顯示，3 組患者總栓塞發(fā)生率和總出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示20 mg/d、15 mg/d 和10 mg/d 3 種劑量的利伐沙班對于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞及出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，低、中劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的治療方案在臨床實(shí)踐中可行。筆者認(rèn)為可能與以下原因有關(guān)：①高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者年齡偏大，代謝功能減退，因基礎(chǔ)疾病服藥物種類多，出血風(fēng)險(xiǎn)較高，對于此類患者可以降低利伐沙班劑量。②利伐沙班在年輕患者中的半衰期為5～9 h，在老年患者中的半衰期為11～13 h[13]；有研究發(fā)現(xiàn)老年受試者的利伐沙班濃度-時(shí)間曲線下面積比青年受試者高41%左右[14]；高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者隨年齡增加，腎功能出現(xiàn)生理性減弱，利伐沙班腎清除率也隨之降低，高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者體內(nèi)利伐沙班的血藥濃度仍維持在相對較高水平。因此15 mg/d 和10 mg/d 劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞及出血的發(fā)生率與20 mg/d 劑量利伐沙班患者無差異。一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群的研究[15]指出，相同劑量利伐沙班在黃種人群中的暴露濃度比白種人群高。LIN 等[16]研究指出，10 mg/d 利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者可獲取滿意的腦卒中預(yù)防效果。李茜等[17]研究也指出年齡較大患者服用較15 mg/d 和10 mg/d 利伐沙班可行。筆者認(rèn)為對于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中防治前需綜合考量缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療優(yōu)先推薦低劑量利伐沙班。

本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療3 個(gè)月、治療后的PT、APTT、TT、INR 均高于治療前，治療后的PT、APTT、TT、INR 均高于治療3 個(gè)月，治療前、治療3 個(gè)月、治療后的PT、APTT、TT、INR 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明20 mg/d、15 mg/d 和10 mg/d 3 種劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者均可改善其凝血功能，均具有良好的抗凝效果，推測可能與高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者體內(nèi)利伐沙班血藥濃度保持相對較高水平有關(guān)。肝腎功能損害及出血是利伐沙班的主要不良反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示3 組患者治療前、治療3 個(gè)月、治療后的ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示20 mg/d、15 mg/d 和10 mg/d 3 種劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者對其肝腎功能影響較小，安全可靠，這也可能與本研究未納入肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙患者有關(guān)，所有患者的肝腎代謝功能良好。王海明等[18]研究指出15 mg/d 和10 mg/d 利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者，治療前后兩組患者肝腎功能無顯著性變化。本研究結(jié)果顯示3 組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次印證利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的安全性良好。

綜上所述，利伐沙班20 mg/d、15 mg/d、10 mg/d在高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的治療中，血栓栓塞及出血發(fā)生相當(dāng)，均具有良好的抗凝療效，對肝腎功能影響小，安全性良好，推薦低劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者。本研究為單中心研究，納入樣本量有限，隨訪時(shí)間相對較短，后期將進(jìn)一步開展多中心研究，并延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究。