虞宇楠， 古扎努爾·阿不都合里力， 葉 梓， 湯 宇， 陳發(fā)東

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200065)

肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是臨床最常見(jiàn)的急危重癥之一，也是最常見(jiàn)的三大致死性心血管疾病之一。近年來(lái)，PE的發(fā)病率逐年增加，但歐美國(guó)家整體死亡率在逐漸降低，而我國(guó)除了個(gè)別中心以外，仍然具有高致死率、致殘率的特點(diǎn)[1-2]。即使在歐美，PE遠(yuǎn)期死亡率下降仍不明顯[3]。目前我國(guó)有大量的慢性血栓栓塞性疾病(chronic thromboembolic disease, CTED)和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)患者[4]，均提示PE長(zhǎng)期管理遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)。哪一類的PE患者更容易發(fā)展到CTED或CTEPH，CTED是否是CTEPH的前期階段，目前尚無(wú)定論。臨床針對(duì)PE評(píng)估、診斷、治療研究較多，而針對(duì)急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)患者的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和血栓形態(tài)學(xué)特征以及他們之間的關(guān)系研究較少，此類研究可能有助于區(qū)分什么樣的患者更需要充分抗凝以及長(zhǎng)期隨訪。本研究單中心近1年來(lái)診斷明確且具有右心導(dǎo)管(right heart catheterization, RHC)及肺動(dòng)脈造影(pulmonary angiography, PA)資料的43例急性PE患者的臨床診治資料總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月—2021年11月同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的急性PE患者共43例，所有患者均行CT肺血管造影(CT pulmonary angio-graphy, CTPA)、RHC及PA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn): 對(duì)碘造影劑過(guò)敏的患者；嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；嚴(yán)重出血性疾病/傾向的患者；妊娠的患者?；仡櫺允占脒x者的臨床資料，包括: (1) 基線人口學(xué)數(shù)據(jù)；(2) PE危險(xiǎn)因素，包括下肢骨折、近期手術(shù)、腫瘤、化療、感染、激素治療、制動(dòng)、既往靜脈血栓栓塞癥(venous thrombus embolism, VTE)病史等；(3) 癥狀和體征；(4) 高血壓、糖尿病、冠心病等合并情況；(5) 就診首次的臨床生化檢驗(yàn)指標(biāo)；(6) 心電圖、B超、超聲心動(dòng)圖以及CTPA等檢查指標(biāo)；(7) 住院首次的RHC及PA數(shù)據(jù)。

1.2 RHC及PA手術(shù)方法

確診急性PE后1周內(nèi)行RHC檢查，常規(guī)消毒局麻后，穿刺鎖骨下或頸內(nèi)靜脈，置入Cordis 9F血鞘管(美國(guó)Cordis公司)。使用Edwards 777 8F漂浮導(dǎo)管(美國(guó)Edwards Lifesciences公司)分別測(cè)量上腔靜脈、右心房、右心室、肺動(dòng)脈壓力、肺毛細(xì)血管楔壓。后使用Cordis 6F豬尾導(dǎo)管置于主肺動(dòng)脈、左右肺動(dòng)脈行肺動(dòng)脈造影，最后使用Cordis 6F MPA2導(dǎo)管行選擇性肺動(dòng)脈造影觀察外周肺動(dòng)脈。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PE患者基本臨床資料

本研究共納入急性PE患者43例，其中男性21例，女性22例，平均年齡(66.4±10.9)歲。所納入患者的臨床危險(xiǎn)因素以及合并癥情況見(jiàn)表1，最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素是近期手術(shù)及感染史(16.3%)，最常見(jiàn)的合并癥為高血壓(55.8%)、糖尿病(25.6%)和冠心病(23.3%)，見(jiàn)表1。

表1 急性肺栓塞患者一般資料特征Tab.1 Baseline characteristics of APE patients

2.2 PE伴慢性血栓患者和單純PE患者臨床數(shù)據(jù)的比較

慢性血栓征象定義為正在機(jī)化或者已經(jīng)機(jī)化的血栓，但未完全形成附壁血栓，血管壁尚光滑完整，無(wú)鈣化。

根據(jù)PA下是否存在慢性血栓征象將患者分為PE伴慢性血栓組和單純PE組。PE伴慢性血栓組16例，其中，男性9例，女性7例，平均年齡(67.56±11.28)歲；單純PE組27例，其中男性12例，女性15例，平均年齡(65.74±10.90)歲。2組患者年齡、性別、臨床危險(xiǎn)分層的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

PE伴慢性血栓組N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)或腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)水平高于單純PE組(P=0.04)，而2組患者的D-二聚體、肌鈣蛋白I、下肢深靜脈血栓的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。超聲心動(dòng)圖下，PE伴慢性血栓組肺動(dòng)脈壓力顯著高于單純PE組(P=0.03)。通過(guò)RHC測(cè)量2組患者的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，PE伴慢性血栓組平均肺動(dòng)脈壓力(mean pulmonary artery pressure, mPAP)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)水平顯著高于單純PE組(P均<0.05)，且肺動(dòng)脈壓力升高(mPAP>20 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；在PE伴慢性血栓組發(fā)生率顯著高于單純PE組(P=0.03)，同時(shí)，肺動(dòng)脈壓力正常(mPAP≤20 mmHg)；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在PE伴慢性血栓組發(fā)生率顯著低于單純PE組(P=0.03)。Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，PE患者慢性血栓征象與肺動(dòng)脈壓力升高呈正相關(guān)(r=0.332,P=0.03)，PE患者慢性血栓征象與肺動(dòng)脈壓力正常呈負(fù)相關(guān)(r=-0.332,P=0.03)。混合型血栓的比例顯著多于單純PE患者(P=0.001)。見(jiàn)表2、3。

表2 肺栓塞伴慢性血栓組與單純肺栓塞組患者臨床數(shù)據(jù)的比較Tab.2 Comparison of clinical data between chronic thrombosis group and isolated pulmonary embolism group

表3 肺栓塞患者慢性血栓征象與肺動(dòng)脈壓力的相關(guān)性分析Tab.3 Correlation between chronic thrombosis and pulmonary artery pressure in APE patients

2.3 PE患者血栓形態(tài)學(xué)CT以及造影特征

急性新鮮血栓CT上主要呈現(xiàn)雙軌征、中央型或偏心型充盈缺損，近心端栓面光滑，慢性血栓主要表現(xiàn)為周圍型、新月形充盈缺損，血栓呈網(wǎng)格轉(zhuǎn)、片狀，近心端不光滑，血管狹窄或者截?cái)郲5]，見(jiàn)圖1。急性血栓肺動(dòng)脈造影多呈現(xiàn)團(tuán)塊狀、條帶狀、云霧狀充盈缺損，密度較均勻，血管可隨血流搏動(dòng)性擴(kuò)張，見(jiàn)圖2A；慢性血栓肺動(dòng)脈造影則多表現(xiàn)為腔內(nèi)不規(guī)則、花斑狀充盈缺損，部分外周段、亞段截?cái)嗷蜓鳒p慢，血管壁光滑(未進(jìn)展到機(jī)化階段)，見(jiàn)圖2B、C。

圖1 慢性血栓CT表現(xiàn)Fig.1 CT manifestation of chronic thrombosis圖A和圖B雙肺下葉肺動(dòng)脈見(jiàn)血栓形態(tài)呈現(xiàn)不規(guī)則、新月形充盈缺損，不完全附壁，部分呈網(wǎng)格轉(zhuǎn)、片狀改變，近心端不光滑

圖2 慢性血栓肺動(dòng)脈造影表現(xiàn)Fig.2 PA manifestation of chronic thrombosisA: 見(jiàn)右肺上葉、中葉、下葉各基底段開(kāi)口見(jiàn)多發(fā)性條帶狀、橢圓形充盈缺損，密度較均勻，可見(jiàn)雙軌征，為急性血栓形態(tài)學(xué)改變；B: 為右下肺外側(cè)基底段及亞段；C: 為左下肺外側(cè)基底段及亞段均見(jiàn)腔內(nèi)不規(guī)則充盈缺損，血栓面不光滑，密度不均一，部分呈網(wǎng)格狀和花斑狀充盈缺損，外周血流減慢

2.4 PE伴慢性血栓患者和單純PE患者抗凝策略

低分子肝素是最常見(jiàn)的住院抗凝方式。所有入選患者均使用低分子肝素治療。其中，PE伴慢性血栓組和單純PE組分別有3例、1例患者使用阿替普酶溶栓治療。PE伴慢性血栓組患者華法林使用率顯著高于單純PE組，相應(yīng)的，新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants, NOACs)使用率顯著低于單純PE組(P=0.005)。所有入選患者經(jīng)治療后病情緩解出院，無(wú)死亡病例，見(jiàn)表4。

表4 肺栓塞伴慢性血栓組與單純肺栓塞組患者抗血栓治療比較Tab.4 Comparison of antithrombotic treatment between chronic thrombosis group and isolated pulmonary embolism group[n(%)]

3 討 論

臨床診斷急性PE患者，因肺循環(huán)有很強(qiáng)的代償能力，如果起病慢，部分血栓可成慢性表現(xiàn)。急性肺栓塞血栓形態(tài)學(xué)研究有重要意義，有慢性血栓形成，提示患者病程較長(zhǎng)，肺栓塞誘因持續(xù)存在，血栓可能對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)膜功能產(chǎn)生影響，血栓短時(shí)間抗凝不容易清除等[6]。此類患者臨床需要重點(diǎn)關(guān)注后續(xù)抗凝達(dá)標(biāo)，易栓癥篩查以及危險(xiǎn)因素管理，嚴(yán)密長(zhǎng)期隨訪是避免發(fā)生發(fā)展成為CTED或CTEPH的重要手段，但目前臨床對(duì)急性PE血栓形態(tài)學(xué)關(guān)注較少。

PA作為PE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，是一種有創(chuàng)性檢查，具有一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[7]，但隨著CTPA的發(fā)展和完善，目前PA較少用于急性PE的臨床診斷。但是，PA也具有其優(yōu)勢(shì)，能更直觀的評(píng)估栓子的位置、程度以及性質(zhì)，可以觀察亞段以下的血栓，必要時(shí)可以行介入治療，另外結(jié)合右心導(dǎo)管檢查，能更好的評(píng)估右心功能和疾病預(yù)后情況[8-9]。盡管處于PE急性期，本研究中仍有16例(37.2%)患者合并慢性血栓，提示臨床此類患者并不少見(jiàn)，且合并慢性血栓的患者mPAP和PVR水平顯著高于單純PE患者，肺動(dòng)脈壓力升高(mPAP≥20 mmHg)在合并慢性血栓患者中的發(fā)生率也顯著高于單純PE患者，合并慢性血栓征象的患者中僅2例mPAP正常范圍，而且慢性血栓征象與肺動(dòng)脈壓力升高呈顯著正相關(guān)。此類患者在急性PE后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可能持續(xù)存在灌注缺損，隨著病程進(jìn)展，可能更易發(fā)展為CTED甚至CTEPH。PE急性期即可見(jiàn)慢性血栓征象的研究鮮有報(bào)道，Presti等[10]對(duì)7 753例尸檢分析發(fā)現(xiàn)，68例(0.9%)肺動(dòng)脈存在慢性血栓，201例(2.6%)存在急性血栓。急性PE患者經(jīng)過(guò)抗凝治療后，血栓逐漸溶解，肺血管壓力降低，但仍有0.45%～6.2%進(jìn)展為CTPEH[4]。因此，部分PE患者雖處于急性期，但肺動(dòng)脈血栓已有慢性征象，且本研究發(fā)現(xiàn)此類患者多數(shù)肺動(dòng)脈壓力升高，雖然無(wú)法診斷CTED或CTEPH，但這種特殊的疾病階段與急性PE的轉(zhuǎn)歸可能存在一定的聯(lián)系。在機(jī)械阻塞、神經(jīng)體液和低氧等多種因素作用下，肺動(dòng)脈收縮導(dǎo)致PVR增加，進(jìn)一步引起右心室后負(fù)荷增加，肺動(dòng)脈壓力升高[2]。目前臨床常用超聲心動(dòng)圖評(píng)估及隨訪PE患者的血流動(dòng)力學(xué)，在診斷PE時(shí)，肺動(dòng)脈收縮壓較高的患者更易發(fā)生CTEPH[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)[12]，超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈壓力≤45 mmHg的急性PE患者1年內(nèi)不會(huì)進(jìn)展為肺動(dòng)脈高壓，對(duì)于基線肺動(dòng)脈壓力>45 mmHg的患者，1年后隨訪超聲心動(dòng)圖顯示肺動(dòng)脈高壓可能的概率為6.2%。RHC評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)更精準(zhǔn)，結(jié)合血栓形態(tài)學(xué)研究更容易早期識(shí)別真正的高危患者。

急性PE患者右心室后負(fù)荷增加，室壁張力增高，血BNP和NT-proBNP水平升高，其升高水平不僅可反應(yīng)右心功能不全嚴(yán)重程度，同時(shí)也可用于評(píng)估疾病預(yù)后不良，與短期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，PE伴慢性血栓患者NT-proBNP/BNP水平高于單純PE患者，提示合并慢性血栓患者心功能更差，且可能預(yù)后欠佳，對(duì)此類患者心功能的改善和隨訪需更加密切。

本研究中，PE伴慢性血栓組使用華法林抗凝的患者明顯多于單純PE組。近年來(lái)，NOACs已成為急性PE抗凝治療的有力選擇。與華法林相比，NOACs出血并發(fā)癥更少，并可有效縮短患者住院時(shí)間[15-16]。但目前尚無(wú)關(guān)于NOACs在慢性血栓患者中有效性和安全性的臨床研究，對(duì)于此類患者，首選終身華法林抗凝治療。因此，本研究中考慮到PE伴慢性血栓組患者發(fā)生CTED/CTEPH的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，易栓癥篩查困難，口服抗凝藥以華法林為主，此類患者是否合適選擇NOACs仍有待進(jìn)一步臨床研究。目前，BPA已經(jīng)成為不能手術(shù)、或者術(shù)后復(fù)發(fā)CTEPH的重要治療手段，在CTED的治療價(jià)值也越來(lái)越得到證實(shí)[4,17-18]。本研究中，2例合并慢性血栓的患者行BPA治療，且其中1例肺動(dòng)脈壓力升高(mPAP為30 mmHg)，遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步隨訪。

本研究結(jié)果顯示，部分PE患者雖處于急性期，但呈現(xiàn)有慢性血栓征象，而且此類患者更容易發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)異常，PAP和PVR明顯升高。急性PE伴慢性血栓可能是發(fā)展為CTED/CTEPH真正的高危人群，也是臨床需要關(guān)注的重點(diǎn)人群，加強(qiáng)對(duì)此類特殊患者的隨訪研究，為CTED/CTEPH的早期識(shí)別和預(yù)防提供有效依據(jù)。

由于本研究為回顧性、單中心研究，樣本量偏少，缺乏腔內(nèi)影像學(xué)進(jìn)一步驗(yàn)證血栓性質(zhì)和形態(tài)學(xué)特征對(duì)結(jié)論存在一定的影響，未來(lái)需要更大樣本、結(jié)合腔內(nèi)影像學(xué)檢查和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果來(lái)證實(shí)。