李 婷， 汪海潮， 顧宏晨， 王 菱， 陳美含， 彭 艾， 陳春球

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200072; 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；3. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腹部外科疑難診治中心，上海 200072)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種以慢性非特異性腸道炎癥為主的全身性炎性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，累及全身多個臟器。腎臟是IBD常受累的腸外器官之一，可表現(xiàn)為腎淀粉樣變、腎小球腎炎和腎結(jié)石等。據(jù)調(diào)查，15.9%的IBD患者病程中可出現(xiàn)慢性腎功能不全(chronic kidney disease, CKD)，IBD合并CKD的年發(fā)病率約為1.63/10萬[1-2]。國內(nèi)一項回顧性研究[3]顯示，CD患者的尿酸(uric acid, UA)水平顯著高于健康人群，而高UA可引起急慢性腎臟損害在學(xué)界已達(dá)成共識，但目前尚無研究探討CD患者中UA對腎功能影響。因此，本研究通過比較UA正常組與UA升高組CD患者的臨床特征，隨訪2組患者的估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)，探討UA對CD患者腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的CD患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年，北京)》[4]CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪期間住院次數(shù)≥2次，2次隨訪時間>3月。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 未定型的IBD或UC；(2) 臨床資料、實驗室或影像資料不全；(3) 患有高血壓、糖尿病、高脂血癥等對腎臟功能有影響的慢性病及腎臟病的患者；(4) 患有痛風(fēng)、服用降尿酸藥物的患者；(5) 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭及失訪患者。本研究通過同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(SHSY-IEC-4.0/19-23/01)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集研究對象的人口學(xué)資料和臨床資料，包括年齡、性別、蒙特利爾分型、合并癥、疾病分期(活動期、緩解期)、藥物治療情況、實驗室檢查。CD的藥物治療主要包括美沙拉嗪、硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素和英夫利西單抗。實驗室檢查包括血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(serum creatinine, SCr)、UA(檢測方法為自動酶法)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)。eGFR根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦，采用CKD-EPI公式計算: eGFR=141×(SCr/Κ)α×0.993年齡×1.018(女性)。Κ值: 女性=0.7，男性=0.9。α值: 女性，SCr≤0.7，α=-0.329，SCr>0.7，α=-1.209，男性，SCr≤0.9，α=-0.411，SCr>0.9，α=-1.209。CD患者的疾病活動性采用CD活動指數(shù)(Crohn’s disease active index, CDAI)評估[5]，CDAI≥150分為活動期，CDAI<150分為緩解期。

1.2.2 研究分組 按照《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》，以血UA>420 μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)患者首次住院時UA水平分為UA升高組和UA正常組。比較2組患者的臨床特征，分析首次隨訪和隨訪1年后UA對CD患者eGFR的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 IBD患者的一般臨床資料

本研究共納入CD患者170例，男性117例(68.82%)，女性53例(31.18%)，中位確診年齡為31.0(14.0，79.0)歲，中位隨訪時間11.0(3.9，19.0)個月。根據(jù)蒙特利爾分型，確診年齡為<17歲(A1)、17～40歲(A2)和>40歲(A3)的患者分別為10例(5.88%)、130例(76.47%)和30例(17.65%)；病變范圍為回腸末端型(L1)、結(jié)腸型(L2)、回結(jié)腸型(L3)和上消化道型(L4)的患者分別為29例(17.16%)、48例(27.81%)、69例(40.83%)和2例(1.18%)，同時累及回結(jié)腸和上消化道(L3+L4)22例(13.02%)；疾病行為為非狹窄非穿透型(B1)、狹窄型(B2)和穿透型(B3)分別為95例(56.21%)、53例(30.77%)和16例(9.47%)，6例(3.55%)患者為穿透合并狹窄型(B2+B3)。根據(jù)疾病活動性嚴(yán)重程度，緩解期(CDAI<150分)患者110例(64.50%)、活動期(CDAI≥150分)患者60例(35.50%)。合并肛周病變者55例(32.54%)，其中肛瘺占比69.09%(38/55)，肛周膿腫占比30.91%(17/55)。根據(jù)首次隨訪UA水平，UA升高組60例(35.29%)，平均UA水平為(442.45±8.40) μmol/L，UA正常組110例(64.71%)，平均UA水平為(227.78±7.96) μmol/L。

2組患者臨床特征比較見表1。與UA正常組相比，UA升高組患者年齡更大[(34.47±1.10)歲vs(30.87±1.54)歲，P=0.038]，男性(88.33%vs58.18%，P<0.01)、17～40歲確診CD(83.34%vs73.73%，P=0.048)更多見。2組患者疾病部位差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035)，成對分析顯示UA升高組較UA正常組L1比例更高(25.00%vs12.73%)，L2比例更低(15.00%vs35.45%)。首次隨訪時，UA增高組患者的SCr[(76.44±1.96) μmol/Lvs(60.43±1.63) μmol/L，P<0.01]高于UA正常組，eGFR水平[(111.96±2.35) mL/(min·1.73 m2)vs(119.38±1.56) mL/(min·1.73 m2)，P=0.008]低于正常組。隨訪1年后，UA升高組患者的UA[(439.11±8.91) μmol/Lvs(244.09±7.31) μmol/L，P<0.01]和Scr[(75.01±2.17) μmol/Lvs(62.29±1.41) μmol/L，P<0.01]均顯著高于UA正常組，而eGFR水平[(112.32±2.11) mL/(min·1.73 m2)vs(119.33±1.50) mL/(min·1.73 m2)，P=0.09]顯著低于正常組。2組患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、疾病分期、治療藥物等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 尿酸升高組和正常組臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics of elevated UA group and normal UA group [n(%)]

續(xù)表

2.2 影響首次隨訪時eGFR的危險因素

將組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多元線性回歸分析顯示，患者年齡大(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.704，95%CI: -1.202～-0.880，P<0.01)、UA水平高(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.008，95%CI: -0.066～-0.033，P<0.01)和男性(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.151，95%CI: -10.153～-1.279，P=0.012)與CD患者首次隨訪時eGFR水平較低相關(guān)見表2，而患者疾病部位、疾病行為、疾病分期等與eGFR水平無關(guān)(P>0.05)。

表2 影響CD患者首次隨訪eGFR的危險因素Tab.2 Risk factors of decreased eGFR at first follow-up in CD patients

2.3 影響1年后eGFR的危險因素

隨訪1年后，多元線性回歸分析顯示，CD患者年齡大(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.618，95%CI: -1.111～-0.766，P<0.01)和UA水平高(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.009，95%CI: -0.099～-0.063，P<0.01)仍是CD患者出現(xiàn)較低eGFR水平的獨(dú)立危險因素，而性別、藥物、疾病部位、疾病行為等對eGFR影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2次隨訪UA變化值與eGFR變化值相關(guān)性分析

采用Spearman相關(guān)性分析顯示，2次隨訪的UA變化值(ΔUA)與2次隨訪的eGFR變化值(ΔeGFR)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.759，P<0.010)，即1年內(nèi)UA的值增加越多，eGFR的值下降越多，見圖1A。Kaplan-Meier分析顯示，UA升高組患者第12個月和18個月eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的累積發(fā)生患者數(shù)分別為6例(10.00%)和9例(15.00%)，高于UA正常組患者第12個月和18個月eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的累積發(fā)生患者數(shù)，分別為2例(1.82%)和3例(2.73%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)，見圖1B。

圖1 ΔUA和ΔeGFR的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis between ΔUA and ΔeGFRA: ΔUA與ΔeGFR的Spearman相關(guān)性分析；B: 2組患者eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的Kaplan-Meier分析圖

Cox回歸分析顯示，高UA(RR值=6.534，95%CI: 1.655～26.552，P=0.008)、與CD患者eGFR下降水平>20 mL/(min·1.73 m2)的發(fā)生率有關(guān)，見圖2，而與患者性別、年齡、疾病部位、疾病行為、藥物等與之無關(guān)(P>0.05)。

圖2 UA與ΔeGFR的Cox回歸分析Fig.2 Cox regression analysis of UA and ΔeGFR

3 討 論

本研究納入數(shù)據(jù)量相當(dāng)?shù)闹袊鳦D患者，這些患者沒有高血壓、糖尿病、高脂血癥等對腎臟功能有影響的混雜因素。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，UA升高組較UA正常組的CD患者年齡更大，且不管是首次隨訪還是1年后，CD患者年齡大均是其出現(xiàn)eGFR水平降低的獨(dú)立危險因素。Jung等[7]在轉(zhuǎn)錄水平上研究了腎臟老化和腎臟疾病的性質(zhì)，證實了腎臟的衰老和腺嘌呤誘導(dǎo)的腎損傷在炎癥和免疫反應(yīng)的背景下表現(xiàn)出相似在病理生理過程。當(dāng)腎臟損傷疊加在年老的腎臟上時，年齡相關(guān)的炎癥會增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損傷加重。腎損傷模型的數(shù)據(jù)表明[8]，隨著年齡的增長，腎小管上皮細(xì)胞增殖的減少使于腎臟修復(fù)能力的降低。腎小管上皮細(xì)胞依賴線粒體內(nèi)ATP酶的氧化磷酸化供能以發(fā)揮重吸收等功能，機(jī)體衰老使線粒體功能下降，因而使腎小管的功能受影響。而足細(xì)胞的老化變性則與腎小球性的腎功能損傷密切相關(guān)[9]。衰老是機(jī)體生理功能集體減退的過程，雖然衰老本身并不引發(fā)腎臟病，但因衰老引起的生理變化可使腎臟更容易于進(jìn)入病理狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，UA水平升高是CD患者eGFR水平降低的危險因素，且1年內(nèi)UA的差值與eGFR的差值呈負(fù)相關(guān)。UA升高組12個月和18個月eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的累積發(fā)生率均高于UA正常組。結(jié)果與既往Obermanyr等[10]對21 475名健康人群進(jìn)行了長達(dá)7年的隨訪結(jié)果類似，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)UA>416.5 μmmol/L時，腎功能出現(xiàn)損傷的風(fēng)險是UA水平正常者的2倍，而當(dāng)UA>535.5 μmmol/L時，腎功能出現(xiàn)損傷的風(fēng)險是UA水平正常者的3倍。Iribarren等[11]也發(fā)現(xiàn)，在高UA患者中，UA每升高60 μmmol/L，發(fā)生CKD的風(fēng)險增加71%，腎功能惡化的風(fēng)險增加14%。因此，CD患者UA水平增高與其eGFR降低密切相關(guān)，高UA可能會增加CD患者CKD的風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)在首次隨訪時發(fā)現(xiàn)男性是較低的eGFR水平的危險因素，而隨訪1年后的數(shù)據(jù)表明，性別對CD患者的腎功能無影響。Cox回歸校正混雜因素以后，證實性別對于長期的尿酸升高導(dǎo)致的腎功能下降無關(guān)。目前尚無研究表明性別與腎功能下降具有相關(guān)性。Eshraghi-Jazi等[12]在對雌雄大鼠缺血再灌注腎損傷動物實驗中證明雌激素對腎功能有保護(hù)作用，而睪酮則會促進(jìn)腎損傷。但另一項研究[13]報道，閹割2個月雄性大鼠可以改善蛋白尿而不影響eGFR。而Azurmendi等[14]的實驗則顯示，在2月齡時去除雄、雌Wistar大鼠的性腺，在5.2月齡時其eGFR均下降。本研究中首次隨訪時發(fā)現(xiàn)男性是低eGFR水平的危險因素，與高UA組女性樣本偏少造成偏倚相關(guān)，統(tǒng)計學(xué)采用Fisher精確檢驗一定程度上排除相關(guān)偏倚后，認(rèn)為性別與CD患者的腎功能無相關(guān)性。后續(xù)將通過延長收集樣本時間，擴(kuò)大女性樣本量繼續(xù)研究性別與CD患者腎功能的關(guān)系。

UA中的2/3通過腎臟經(jīng)由尿液排出體外，1/3由胃腸道排出。研究表明，CD患者的UA水平升高，這與本研究的結(jié)果一致[9]。Zhu等[15]發(fā)現(xiàn)UA值與CD疾病活動性呈正相關(guān)，在ASCA陽性和結(jié)腸型CD患者更為顯著。這可能與UA介導(dǎo)的腸道免疫反應(yīng)相關(guān)，Hosoml等[16]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)UA水平的增加通過引起腸道通透性的增加介導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的惡化，這些結(jié)果揭示了UA與腸道炎癥的關(guān)系，提示UA可能是控制CD疾病活動的潛在治療靶點(diǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在CD患者中，常見的CD治療藥物如美沙拉嗪、硫唑嘌呤和英夫利西單抗與較低的eGFR和短期內(nèi)(1年)eGFR的下降水平>20 mL/(min·1.73 m2)無明顯相關(guān)性。美國近期一項大樣本研究[17]結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，IBD可以增加患者CKD的風(fēng)險，但I(xiàn)BD常見的非生物制劑藥物并不會引起患者eGFR下降。胃腸病學(xué)家經(jīng)常監(jiān)測接受藥物治療患者的腎功能，以避免腎毒性。目前數(shù)據(jù)提示，上述藥物的使用沒有參與到2組腎功能進(jìn)展的差異。這樣的結(jié)果提示我們，定期監(jiān)測所有CD患者的腎功能是合理的，但是否是基于以上藥物損害腎功能，還有待于進(jìn)一步研究分析。

本文的研究雖然取得了初步的結(jié)果，但仍然存在一些有待深入進(jìn)行的研究工作: (1) 數(shù)據(jù)來源單一，本次研究調(diào)查對象均來自同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，代表性不足，需設(shè)計多中心臨床研究。(2) 隨訪時間短，缺乏eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者以及經(jīng)降UA治療CD患者腎功能的臨床數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步隨訪觀測患者的腎功能變化及相關(guān)指標(biāo)。(3) 總 體病例數(shù)較少，需要擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，CD患者的腎功能惡化與患者年齡和UA增長密切相關(guān)，而與其治療藥物、疾病部位和疾病行為等因素?zé)o關(guān)。因此UA水平高的CD患者需要控制UA水平從而改善腎功能。