陳之灝， 孫可寧， 何奕俊， 吳 昕， 張錦雄， 吳建紅， 盛 璐

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科，上海 200040)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是老年男性最常見的癌癥之一，也是男性癌癥死亡的第5大死因[1]。根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy, RP)是治療臨床顯著局限性前列腺癌的一種方法，以切除整個(gè)前列腺來清除腫瘤[2]。在RP術(shù)后，相當(dāng)一部分患者隨訪中可測(cè)量到PSA重新升高[3]，這是生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence, BCR)的特征。BCR與發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤特異性死亡率和總體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。預(yù)測(cè)BCR可以指導(dǎo)更合理的臨床治療決策、手術(shù)方式及淋巴結(jié)清掃范圍。雖然有研究[4]提出了一種新的BCR患者分類方法，根據(jù)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)倍增時(shí)間(PSA doubling time, PSADT)、生化失敗間隔和病理Gleason評(píng)分來區(qū)分臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低或高的患者，但迄今為止，BCR的預(yù)測(cè)仍基于PSA、病理分級(jí)分組、臨床分期等風(fēng)險(xiǎn)模型，未納入MRI標(biāo)準(zhǔn)。然而，在過去的10年中，MRI已經(jīng)成為PCa診斷、分期、治療計(jì)劃的重要參考。2016年指南[5]建議在活檢前進(jìn)行多參數(shù)MRI(multi-parametric MRI， mpMRI)，以定位可疑區(qū)域。對(duì)于在MRI上前列腺影像報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system, PI-RADS)評(píng)分>3分的患者，應(yīng)針對(duì)所有可見病變進(jìn)行靶向活檢(targeted biopsy， TB)。這表明，在檢測(cè)臨床顯著的前列腺癌方面，靶向活檢相較于單純系統(tǒng)活檢有更好的檢出率[6]。最近的研究已經(jīng)探索并證實(shí)了MRI在改變局部晚期PCa治療方式以改善預(yù)后的應(yīng)用，也有研究通過預(yù)測(cè)BCR來探討mpMRI參數(shù)對(duì)PCa預(yù)后的影響，但結(jié)果互相矛盾[7-8]。由于當(dāng)前前列腺活檢下沉到基層醫(yī)院，較多醫(yī)院不存在機(jī)器融合條件，且目前尚沒有研究評(píng)估m(xù)pMRI認(rèn)知融合靶向穿刺的磁共振及病理結(jié)果對(duì)RP術(shù)后預(yù)后影響的標(biāo)準(zhǔn)。本研究的目的是評(píng)估m(xù)pMRI認(rèn)知靶向融合穿刺圖像參數(shù)及病理結(jié)果對(duì)PCa根治術(shù)后BCR的預(yù)測(cè)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析納入2009年1月—2018年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院接受RP手術(shù)的210例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 于我院行mp-MRI患者，結(jié)果為可疑的單發(fā)或多發(fā)前列腺癌病灶；(2) 于我院進(jìn)行了經(jīng)會(huì)陰10+X針的系統(tǒng)穿刺聯(lián)合認(rèn)知融合穿刺方案的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 術(shù)前臨床、mp-MRI或認(rèn)知融合穿刺病理數(shù)據(jù)缺失的患者；(2)術(shù)前接受過新輔助內(nèi)分泌治療、化療、放療的患者；(3) 特殊的病理類型；(4) 任何原因?qū)е碌奈窗礃?biāo)準(zhǔn)化隨訪和治療的患者。所有RP手術(shù)由相同2位高年資的泌尿外科醫(yī)生完成，RP術(shù)后1、3、6個(gè)月檢測(cè)PSA水平，隨后每6個(gè)月復(fù)查PSA。BCR定義[9]為PSA連續(xù)2次>0.2 ng/mL、PSA>0.4 ng/mL或接受術(shù)后挽救性治療。發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)患者63例，將其納入生化復(fù)發(fā)組，其余147例未生化復(fù)發(fā)患者納入對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 磁共振 磁共振成像方案根據(jù)歐洲泌尿生殖放射學(xué)學(xué)會(huì)指南[10]，采用Siemens Verio 3 T磁共振掃描儀，腹部相控陣線圈為射頻接受線圈。對(duì)比劑使用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA)。橫斷面行前列腺及精囊范圍掃描，矢狀面及冠狀面自盆底至腹主動(dòng)脈分叉處水平行大范圍掃描。mpMRI檢查方案包括多平面T2加權(quán)圖像(T2WI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(DCE)和脂肪抑制的T1加權(quán)圖像(T1WI)。根據(jù)前列腺成像-報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(PI-RADS v.2)[5]使用5分制對(duì)mpMRI圖像進(jìn)行評(píng)分和報(bào)告。包膜外侵犯被定義為侵犯至包膜外、膨出或接觸性擴(kuò)張。2位磁共振醫(yī)師根據(jù)更新后的PI-RADS版本，對(duì)所有mpMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行再閱片。

1.2.2 穿刺方法 采用丹麥BK超聲診斷儀器。術(shù)中根據(jù)小組討論的可疑MRI病灶位置在會(huì)陰處標(biāo)記?；颊咝徐o脈復(fù)合全身麻醉，取截石位，置入經(jīng)直腸探頭。應(yīng)用巴德公司18G標(biāo)本倉長度為22 mm的全自動(dòng)穿刺活檢槍。首先對(duì)mpMRI上標(biāo)注的前列腺可疑癌病灶經(jīng)會(huì)陰認(rèn)知融合穿刺，每個(gè)病灶1～2針；靶向穿刺后再行標(biāo)準(zhǔn)的10針系統(tǒng)穿刺。

1.2.3 病理檢查 所有手術(shù)及穿刺病理結(jié)果由2位泌尿方面病理專家進(jìn)行病理檢查，并記錄Gleason評(píng)分、國際泌尿外科病理協(xié)會(huì)(International Society Of Urological Pathology, ISUP)分級(jí)分組。手術(shù)標(biāo)本記錄切緣、精囊侵犯及有無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果測(cè)量和統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 22(IBM公司，2013)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性數(shù)據(jù)使用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)數(shù)據(jù)、組間比較采用t檢驗(yàn)。使用Cox回歸模型計(jì)算無生化復(fù)發(fā)生存時(shí)間與相關(guān)參數(shù)的關(guān)系，使用秩和檢驗(yàn)比較生存曲線。單變量分析中P<0.15的變量被納入多變量分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生化復(fù)發(fā)組和對(duì)照組患者臨床資料比較

2組患者的人群臨床指標(biāo)、磁共振、認(rèn)知融合穿刺活檢及術(shù)后病理、隨訪參數(shù)基線特征見表1。2組患者在MRI最大病灶長徑[(16±8) mmvs(12±5) mm]、MRI下包膜外侵犯率(42.9%vs20.4%)、MRI下精囊侵犯率(23.8%vs5.4%)、PI-RADS評(píng)分、活檢ISUP分級(jí)分組、術(shù)后病理包膜外侵犯率(44.4%vs26.5%)、術(shù)后病理精囊侵犯率(30.2%vs13.6%)、術(shù)后病理切緣陽性率(58.7%vs34.0%)組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余參數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 生化復(fù)發(fā)組與對(duì)照組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the BCR group and the control group [M(P25,P75),n(%)]

2.2 影響前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

多因素Cox回歸分析顯示MRI最大病灶長徑(HR=2.186)、MRI精囊侵犯(HR=2.120)、活檢ISUP分級(jí)分組(HR=1.380)為前列腺癌生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 生化復(fù)發(fā)相關(guān)RP術(shù)前參數(shù)的Cox回歸分析Tab.2 Cox regression analysis of preoperative parameters associated with BCR

2.3 預(yù)測(cè)前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)分層模型的建立與驗(yàn)證

本研究對(duì)MRI最大病灶長徑、MRI精囊侵犯、活檢ISUP分級(jí)分組根據(jù)受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)選擇了不同的臨界值。靶向融合穿刺ISUP分級(jí)分組≥3分；mpMRI成像最大病灶長徑>23 cm；MRI中可疑精囊侵犯為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。將BCR風(fēng)險(xiǎn)分層區(qū)分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組： 低危組： ISUP<3分且mpMRI最大病灶長徑≤23 cm，且無精囊侵犯證據(jù)；中危組： ISUP≥3分或mpMRI最大病灶長徑>23 cm，且無精囊侵犯證據(jù)；高危組： ISUP≥3分且mpMRI最大病灶長徑>23 cm，或有mpMRI可疑精囊侵犯。通過生存分析發(fā)現(xiàn)，在隊(duì)列中長期生化復(fù)發(fā)與這種風(fēng)險(xiǎn)分層顯著相關(guān)(P<0.001)，見圖1。低危組、中危組、高危組5年的無生化復(fù)發(fā)生存率為85.2%、65.9%、41.2%，見表3。

表3 前列腺癌生化復(fù)發(fā)融合穿刺參數(shù)危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型3年、5年無復(fù)發(fā)生存率Tab.3 Three-year and 5-year recurrence-free survival rates in patients stratified by BCR fusion biopsy parameters prediction model[n(%)]

圖1 生化復(fù)發(fā)融合穿刺參數(shù)危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型Kaplan-Meier生存分析Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis of BCR fusion biopsy parameters prediction model

在隊(duì)列中，基于術(shù)前融合穿刺參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)分層的AUC為0.692(95%CI： 0.614～0.770)，見圖2，使用經(jīng)典的D’Amico風(fēng)險(xiǎn)分層[11]對(duì)相同隊(duì)列進(jìn)行了檢驗(yàn)，曲線下面積僅為0.646。

圖2 生化復(fù)發(fā)融合穿刺參數(shù)危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型受試者工作特征曲線Fig.2 Receiver operating characteristic curves of BCR fusion biopsy parameters prediction model

3 討 論

在近年來我院在國內(nèi)率先開展mpMRI認(rèn)知融合系統(tǒng)穿刺診斷前列腺癌[12]，積累了相當(dāng)一部分臨床患者，但由于PCa早期篩查的開展及根治術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌、化療、靶向治療提高的腫瘤控制率，導(dǎo)致總生存率和腫瘤特異性生存率此類強(qiáng)終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)知融合穿刺聯(lián)合系統(tǒng)穿刺的10+X的方案不需要機(jī)器融合穿刺的靶向套件和融合軟件系統(tǒng)，在檢出陽性病灶準(zhǔn)確率和特異性上較系統(tǒng)穿刺有更大的優(yōu)勢(shì)[13]。BCR作為RP術(shù)后判效的指標(biāo)有較完整的臨床數(shù)據(jù)，并且大量研究[14-15]表明早期BCR有較高的腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)并與腫瘤學(xué)結(jié)果顯著相關(guān)，因此本課題組選擇BCR作為判斷PCa預(yù)后的結(jié)局終點(diǎn)。

近年來，隨著多參數(shù)磁共振設(shè)備的發(fā)展，mpMRI圖像日益清晰，能辨別出<0.5 cm的PCa病灶，基于mpMRI參數(shù)組學(xué)的影像分析越來越被重視，其在PCa早期診斷中發(fā)揮重要的作用，能顯著提高臨床有意義前列腺癌(clinical significance prostate cancer， csPCa)的檢出率[16-17]。另外，磁共振的部分參數(shù)如可疑的包膜外侵犯、精囊侵犯、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為RP術(shù)式及淋巴結(jié)清掃范圍提供重要的術(shù)前參考[18]。有部分磁共振指標(biāo)被證實(shí)與RP術(shù)后BCR有關(guān)，如Likert評(píng)分、ADC值、病灶體積指數(shù)等[19-20]，也有部分研究加入臨床數(shù)據(jù)以預(yù)測(cè)術(shù)后BCR風(fēng)險(xiǎn)[21]，但是尚無研究將mpMRI參數(shù)結(jié)合認(rèn)知融合穿刺病理數(shù)據(jù)應(yīng)用到RP術(shù)后生化復(fù)發(fā)評(píng)估中。傳統(tǒng)上僅通過臨床分期、PSA、系統(tǒng)活檢的風(fēng)險(xiǎn)分層等可能缺乏精確的客觀指標(biāo)來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PCa生化復(fù)發(fā)導(dǎo)致治療及預(yù)后的變化。

Ho等[7]發(fā)現(xiàn)在1個(gè)370例接受RP的患者隊(duì)列中，PI-RADS評(píng)分和核磁共振成像可疑包膜外侵犯都是RP術(shù)后BCR的預(yù)測(cè)因素，將其加入臨床預(yù)測(cè)模型有更好的AUC。其研究的主要局限性是術(shù)前穿刺的結(jié)果沒有被納入預(yù)測(cè)模型，因此，最終風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)可能部分不準(zhǔn)確。本研究選擇納入完整進(jìn)行術(shù)前mpMRI和認(rèn)知融合穿刺的患者，能夠準(zhǔn)確評(píng)估m(xù)pMRI參數(shù)和認(rèn)知融合穿刺病理結(jié)果的預(yù)測(cè)作用。本課題組進(jìn)行了超過5年的長期隨訪，這在生化復(fù)發(fā)研究中較少見，本研究顯示ISUP分級(jí)分組、磁共振精囊侵犯和磁共振最大可疑病灶長徑為BCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但是，包膜外侵犯在mpMRI中存在低敏感的問題[18]，而本研究生化復(fù)發(fā)組mpMRI包膜外侵犯高達(dá)42.9%，術(shù)后包膜外侵犯為44.4%，這一方面可能與隊(duì)列中患者分期較晚有關(guān)，也可能和包膜外侵犯的的過度判定有關(guān)，因此本課題組選擇排除包膜外侵犯進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)分層模型。本課題組希望通過RP術(shù)前mpMRI認(rèn)知融合穿刺相關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)術(shù)后BCR情況，這種預(yù)測(cè)方式比傳統(tǒng)的D’Amico分類具有更高的檢測(cè)效能，并能通過術(shù)前的風(fēng)險(xiǎn)分層指導(dǎo)RP術(shù)式、淋巴結(jié)清掃范圍和術(shù)前術(shù)后藥物的應(yīng)用。

本研究隊(duì)列未包括術(shù)前行新輔助放療、化療、內(nèi)分泌及各種減瘤手術(shù)的病例，存在一定的選擇偏移；本研究僅在一個(gè)高通量單中心的臨床隊(duì)列中得到驗(yàn)證，未進(jìn)行多中心的外部驗(yàn)證；由于統(tǒng)計(jì)軟件的限制，使用K-M法對(duì)生化復(fù)發(fā)分層進(jìn)行生存分析，未采用時(shí)間依賴ROC曲線進(jìn)行分析；另外本研究除BCR外其他終點(diǎn)指標(biāo)如總生存率、腫瘤特異性生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，下一步將在更多臨床中心進(jìn)行外部驗(yàn)證，證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)模型在不同隨訪時(shí)間，不同融合穿刺方式，不同人群特征都存在預(yù)測(cè)價(jià)值。認(rèn)知融合穿刺在一定程度上依賴于穿刺醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，這種相對(duì)主觀的融合穿刺方式可能影響穿刺陽性率。更重要的是，自項(xiàng)目開始以來，建立起了前列腺癌的泌尿外科-影像科-病理科-腫瘤科多學(xué)科診療模式，培養(yǎng)了一批在融合穿刺方面經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師、放射科醫(yī)師和病理科醫(yī)師。