郎長(zhǎng)會(huì)，吳曦，雷文婷，陳靜，李娟，田茂強(qiáng)，束曉梅

近年來抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate，NMDAR)腦炎已成為兒童自身免疫性腦炎中最常見的類型。與成人相比，兒童抗NMDAR腦炎的特征主要有精神行為異常、易怒、癇性發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙及局部神經(jīng)癥狀等，病情恢復(fù)通常緩慢且不穩(wěn)定，可能需要6個(gè)月～3年不等。有研究表明雖然多數(shù)患者預(yù)后良好，但仍有約9%～25%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。抗NMDAR腦炎的一線治療包括大劑量靜脈注射甲基潑尼松龍、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，二線治療是免疫抑制劑：常用的有利妥昔單抗(rituximab，RTX)或環(huán)磷酰胺。對(duì)于復(fù)發(fā)患兒多數(shù)需二線免疫治療。Nosadini等報(bào)道青少年起病是唯一增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)因素；Zhang等認(rèn)為首次發(fā)病mRS(modified rank system)評(píng)分大于3～5分，或頭顱MRI有脫髓鞘改變均提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。本文報(bào)告1例抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)經(jīng)RTX治療恢復(fù)良好患兒，提示對(duì)一線免疫治療效果欠佳、有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危因素的抗NMDAR腦炎患兒可早期使用二線免疫抑制劑RTX以減少?gòu)?fù)發(fā)。

1 病例報(bào)告

患兒，男性,10歲，因“精神差伴睡眠障礙6 d，發(fā)熱3 d，精神行為異常1 d”于2016年10月31日入院，精神行為異常表現(xiàn)為胡言亂語(yǔ)、對(duì)答不切題、煩躁亂動(dòng)、表情淡漠，無計(jì)算力，伴有反復(fù)刻板動(dòng)作及口咽部自動(dòng)癥(咂嘴、咀嚼樣動(dòng)作)，時(shí)有煩躁不安，心肺腹查體(-)。輔助檢查：血常規(guī)、生化正常；血氨、乳酸及同型半胱氨酸正常；甲狀腺功能全套及腫瘤標(biāo)志物正常。頭顱MRI提示透明隔間腔，腰穿測(cè)腦壓正常，腦脊液常規(guī)示細(xì)胞數(shù)49×10/L，糖、氯化物正常，蛋白177 mg/L，腦電圖示前頭部1.5 Hz～4.5 Hz混合性慢波放電，左側(cè)額區(qū)著，左側(cè)中央頂區(qū)、前中顳區(qū)多棘慢波、棘慢波放電，監(jiān)測(cè)到4次右側(cè)前中顳區(qū)起始放電(圖1)，結(jié)合患兒病史、體征、腦脊液結(jié)果及腦電圖結(jié)果疑診自身免疫性腦炎，進(jìn)一步外送血清及腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體(抗NMDAR IgG、抗AMPAR1 IgG、抗AMPAR2 IgG、抗LG1 IgG、抗CASPR2 IgG及抗GABABR IgG)。遂給予丙種球蛋白[400 mg/(kg·d)×5 d]及甲潑尼龍[20 mg/(kg·d)×3 d]，間歇期口服強(qiáng)的松[2 mg/(kg·d)，總3療程]沖擊治療，鑒于患兒腦電圖有局灶性電發(fā)作，隨后出現(xiàn)驚厥發(fā)作，遂加用奧卡西平治療，因出現(xiàn)皮疹遂停用，改為丙戊酸鈉口服。1周后患兒外送自身免疫性腦炎血清結(jié)果示抗NMDAR IgG抗體1∶32陽(yáng)性，腦脊液1∶10陽(yáng)性，參照診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為抗NMDAR腦炎(mRS評(píng)分5分)。住院期間腹部、胸部CT結(jié)果正常。第10天患兒出現(xiàn)呼吸淺慢、呼吸欠規(guī)則，考慮合并中樞性低通氣綜合征，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，且經(jīng)過免疫治療14 d左右患兒癥狀緩解不明顯，建議加用RTX或環(huán)磷酰胺，家屬因經(jīng)濟(jì)原因選用環(huán)磷酰胺[750 mg/(kg·d)，1次/月，共2次]，患兒好轉(zhuǎn)出院(出院時(shí)mRS評(píng)分 3分)。出院后患兒于2017年4月初減停強(qiáng)的松(mRS評(píng)分 0分)。

2017年6月患兒再次出現(xiàn)精神行為異常，有攻擊行為及突然發(fā)笑等表現(xiàn)，伴有明顯性格急躁、記憶力下降、睡眠障礙，夜間睡眠最長(zhǎng)約1 h，復(fù)查腦電圖示雙側(cè)枕區(qū)節(jié)律慢化，右側(cè)枕區(qū)稍多量慢波，醒睡各期右側(cè)前頭部δ慢波(圖2)。頭顱MRI示透明隔間腔，胸腹部CT未見異常；再次復(fù)查血清示抗NMDAR IgG抗體1∶320陽(yáng)性，腦脊液抗NMDAR IgG抗體1∶32陽(yáng)性，考慮抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)(mRS評(píng)分3分)，再次予丙種球蛋白[400 mg/(kg·d)×5 d]及甲潑尼龍[20 mg/(kg·d)×3 d，3療程]沖擊治療，環(huán)磷酰胺750 mg/(kg·d)，1次/月，共3次，患兒住院期間精神癥狀明顯，加用利培酮對(duì)癥治療，患兒癥狀好轉(zhuǎn)出院，后逐漸將強(qiáng)的松減量并維持2年余，于2019年11月停用強(qiáng)的松。

注:患兒2017年6月20日腦電圖示雙側(cè)枕區(qū)節(jié)律慢化，右側(cè)枕區(qū)稍多量慢波，醒睡各期右側(cè)前頭部δ慢波。圖2 本例患兒復(fù)查的腦電圖

2020年7月患兒再次出現(xiàn)講話吐字緩慢、聲音低沉、反應(yīng)遲鈍、計(jì)算力下降，無抽搐及精神行為異常；復(fù)查腦電圖示左側(cè)前中顳區(qū)稍多量δ慢波間斷發(fā)放，頭顱MRI示透明隔間腔，胸腹部CT未見異常，甲狀腺功能全套未見異常，復(fù)查血清示抗NMDAR IgG抗體1∶32陽(yáng)性，腦脊液1∶10陽(yáng)性(表1)，考慮抗NMDAR腦炎再次復(fù)發(fā)，與家屬溝通后選用RTX 375 mg/(m·d)，1次/周，共4次，后患兒語(yǔ)速逐漸恢復(fù)正常，反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)，計(jì)算力恢復(fù)。住院期間監(jiān)測(cè)胸腹部CT未見異常，后監(jiān)測(cè)查B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為0，復(fù)查腦電圖轉(zhuǎn)正常。約2021年6月底停服強(qiáng)的松。

表1 本例患兒不同時(shí)間點(diǎn)血清、腦脊液抗體及腦電圖特點(diǎn)

時(shí)間血清抗體腦脊液抗體腦電圖特點(diǎn)2016.101∶32 1∶10前頭部為主廣泛性1.5 Hz～4.5 Hz混合性漫波發(fā)放,左側(cè)額區(qū)著,左側(cè)中央頂區(qū)、前中顳區(qū)稍多棘慢波、棘慢波發(fā)作2017.071∶3201∶32雙側(cè)枕區(qū)節(jié)律慢化,右側(cè)枕區(qū)稍多量慢波,醒睡各期右側(cè)前頭部δ慢波2020.081∶32 1∶10左側(cè)前中顳區(qū)稍多量δ慢波間斷發(fā)放2021.10陰性陰性正常

注：血清及腦脊液抗體滴度正常為陰性，陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)>1∶10。

2021年8月患兒因近5年身高增長(zhǎng)不明顯就診于生長(zhǎng)發(fā)育門診，行垂體MRI+增強(qiáng)檢查，結(jié)果示正常。性激素五項(xiàng)未見異常。監(jiān)測(cè)免疫功能細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)：B細(xì)胞絕對(duì)值0%。

2021年10月患兒因嘔吐40 d再次入院，無發(fā)熱、抽搐及意識(shí)障礙，否認(rèn)精神行為異常、反應(yīng)遲鈍、計(jì)算力下降及抽搐等表現(xiàn)。查體：反應(yīng)可，劍突下輕壓痛。2021年8月復(fù)查頭顱MRI示透明隔發(fā)育變異。胃鏡示慢性胃竇炎。C13呼氣試驗(yàn)(+)。復(fù)查腦電圖正常，腰椎穿刺術(shù)腦脊液常規(guī)、生化未見異常，抗酸染色陰性。血清及腦脊液抗NMDAR IgG及其它自身免疫性腦炎相關(guān)抗體均陰性。不考慮抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)。但患兒胸部CT示雙肺下葉繼發(fā)性肺結(jié)核(增殖灶、纖維化灶為主)，痰培養(yǎng)示抗酸桿菌陰性，PPD(-)，T-spot陰性(考慮與患兒使用免疫抑制劑導(dǎo)致抵抗力低下有關(guān))，診斷為慢性胃竇炎、潛伏結(jié)核感染，治療上給予奧美拉唑制酸、利福平、異煙肼及乙胺丁醇三聯(lián)抗結(jié)核等對(duì)癥支持治療后患兒好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)指原有癥狀改善或穩(wěn)定至少兩個(gè)月后出現(xiàn)新的癥狀或癥狀惡化。有研究報(bào)道抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)率不等，多數(shù)在9%～25%之間。Nosadini等Meta分析納入并隨訪了700例抗NMDAR腦炎患者，13.29%的患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)。首次復(fù)發(fā)時(shí)間平均在首次發(fā)病后12個(gè)月，多數(shù)在癥狀穩(wěn)定后7～8、9個(gè)月。本例患兒復(fù)發(fā)在首次發(fā)病后第8個(gè)月，與文獻(xiàn)相符。

在復(fù)發(fā)患兒中，復(fù)發(fā)癥狀比首次發(fā)作要輕(復(fù)發(fā)mRS評(píng)分2～4分，平均3分)，或可能出現(xiàn)新的癥狀；且復(fù)發(fā)患兒入住PICU的數(shù)量為0，在首次發(fā)病時(shí)接受3種或更多不同免疫療法的患兒，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。盡管本例患兒在入院時(shí)也接受了3種免疫治療，但其高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能與首次發(fā)作mRS評(píng)分高(5分)及青少年起病有關(guān)。Zhang等報(bào)道影像學(xué)有脫髓鞘病變?cè)趶?fù)發(fā)病人中更常見。

抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)后主要采用3種治療策略：二線免疫治療、重復(fù)一線免疫治療及維持口服強(qiáng)的松。中國(guó)中南地區(qū)的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于有意識(shí)障礙、入住ICU或自主神經(jīng)不穩(wěn)定的抗NMDAR腦炎患者可能對(duì)一線免疫治療無反應(yīng)或反應(yīng)有限，需要二線免疫治療。關(guān)于何時(shí)啟動(dòng)二線免疫治療，目前尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Dalmau等建議一線免疫治療10 d后若臨床癥狀無明顯改善，即啟動(dòng)二線免疫治療(RTX或環(huán)磷酰胺)。雖然環(huán)磷酰胺價(jià)格低廉，但其有嚴(yán)重潛在不良反應(yīng)如骨髓抑制、生殖毒性，故兒童最常選用RTX。RTX是一種B 細(xì)胞表面 CD20 抗原的單細(xì)胞克隆抗體，能夠激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，殺傷幼稚 B 細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，從而使 B 細(xì)胞分泌抗體的作用減弱，以改善患兒癥狀并減少?gòu)?fù)發(fā)。

目前關(guān)于RTX療程尚未統(tǒng)一，375 mg/m，每周1次，持續(xù)2-4周(3個(gè)月后可酌情重復(fù)治療)，目前有研究報(bào)道RTX治療有效而耐受性良好，并且能有效減少?gòu)?fù)發(fā)。Yang等報(bào)道的51例確診抗NMDAR腦炎患者中，8例重癥患者接受了RTX治療(6例是在一線丙種球蛋白及甲強(qiáng)龍沖擊后，2例在血漿置換后)，盡管8例中只有1例效果良好，作者分析可能與難治性抗NMDAR腦炎有關(guān)。于春梅等比較兒童抗NMADR腦炎使用RTX的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，所有患者(32例)均給予免疫球蛋白及甲潑尼龍治療后，其中 12 例病情較危重者仍有精神行為異常、煩躁、不自主運(yùn)動(dòng)、癲癇發(fā)作及意識(shí)障礙等癥狀，遂加用RTX治療，結(jié)果顯示RTX治療組效果更好，臨床癥狀逐漸緩解，腦電圖基本恢復(fù)正常。

目前關(guān)于抗NMDAR腦炎激素療程的文獻(xiàn)均無相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。本中心參照北京大學(xué)第一醫(yī)院強(qiáng)的松口服6-9月逐漸減停的標(biāo)準(zhǔn)，本例患兒首次發(fā)病后服用半年左右逐漸減停，2次復(fù)發(fā)均在激素減量或停藥過程中，由于擔(dān)心復(fù)發(fā)，第一次復(fù)發(fā)后維持強(qiáng)的松2年余。而Guang等報(bào)道強(qiáng)的松短期(小于3個(gè)月)和長(zhǎng)期(大于3個(gè)月)治療方案對(duì)患兒的完全恢復(fù)率沒有差異，且口服強(qiáng)的松療程與復(fù)發(fā)無關(guān)。因此建議在充分評(píng)估患兒病情后，縮短強(qiáng)的松使用時(shí)間。本例患兒的情況也說明激素并不是使用時(shí)間長(zhǎng)就可減少?gòu)?fù)發(fā)。第2次復(fù)發(fā)時(shí)家屬同意使用RTX，目前隨訪18個(gè)月，暫未復(fù)發(fā)。但該患兒在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)近5年身高增長(zhǎng)緩慢，可能與長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)；隨訪過程中該患兒繼發(fā)結(jié)核感染，可能是由于RTX引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞的缺乏，導(dǎo)致免疫功能低下所致，所以在使用RTX過程中應(yīng)注意避免各種感染的可能。

對(duì)于復(fù)發(fā)抗NMDAR腦炎患兒，由于長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素或二線免疫抑制劑，可能對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育造成一定影響，這是我們既往所忽視的。一項(xiàng)研究表明，青春期患者恢復(fù)后可能出現(xiàn)一些神經(jīng)心理后遺癥，如認(rèn)知和社會(huì)功能缺陷，甚至導(dǎo)致學(xué)習(xí)問題。盡管大多數(shù)兒童和青少年恢復(fù)了日常生活但生活品質(zhì)可能偏低，甚至在出院幾個(gè)月后，還可能出現(xiàn)語(yǔ)言、記憶(尤其是非文字記憶)和注意力缺陷的神經(jīng)心理后遺癥。

抗NMDAR腦炎患兒復(fù)發(fā)者多數(shù)在青少年期起病，首次發(fā)病mRS評(píng)分大于3～5分或頭顱MRI有脫髓鞘改變或?qū)σ痪€免疫治療效果欠佳時(shí)，應(yīng)及早使用二線免疫抑制劑RTX治療以減少?gòu)?fù)發(fā)，同時(shí)監(jiān)測(cè)相應(yīng)副作用如結(jié)核感染等。