劉開宇，劉曉英，黃棟，楊振中，姜軍，劉洪棟，婁磊，楊再蘭，陳云，邰趙婧

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種與抗NMDAR抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)， 也是最常見的AE之一,自2009年Florance等首次報道<18歲的兒童患者以來，兒童抗NMDAR腦炎病例報道數(shù)量呈逐年增加趨勢?？筃MDAR腦炎臨床癥狀復雜多樣，早期表現(xiàn)不典型，誤診率較高。確診主要依賴于腦脊液特異性抗NMDAR抗體陽性結(jié)果。目前關(guān)于兒童抗NMDAR腦炎尚無統(tǒng)一標準的治療方案，少數(shù)可因并發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)、嚴重意識障礙、呼吸衰竭危及生命或致殘。本文回顧性分析總結(jié)2015年 10月至2020年12月于貴州省人民醫(yī)院兒童神經(jīng)科住院確診的21例抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料，旨在加強對該病的早期識別、提高診治水平，以降低病死率及致殘率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年10月至2020年12月于貴州省人民醫(yī)院兒童神經(jīng)科住院確診的21例抗NMDAR腦炎患兒，所有納入病例均符合2016年Graus等抗NMDAR腦炎的診斷標準。

1.2 研究方法

詳細收集所有入組患兒的臨床資料。資料主要包括但不限于：(

1

)一般信息，包括性別、年齡及病程等；(

2

)臨床表現(xiàn)，包括前驅(qū)感染癥狀、首發(fā)癥狀，主要癥狀如精神行為癥狀、意識狀態(tài)、癲癇發(fā)作、運動障礙、認知障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙及中樞性低通氣等；(

3

)輔助檢查：包括血清腫瘤標志物，腦脊液常規(guī)、生化、涂片及培養(yǎng)，血和腦脊液抗NMDAR抗體，腹部CT和(或)腹部B超、婦科B超(女)及睪丸B超(男)，頭顱核磁共振成像(MRI)掃描序列至少包括T1、T2、FLAIR、DWI相，常規(guī)腦電圖(EEG)或視頻腦電圖(V-EEG)；(

4

)治療：一線治療包括大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療及沖擊治療后潑尼松口服序貫治療、靜注人免疫球蛋白(IVIG)及血漿置換(PE)治療，二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺，以及機械通氣等對癥支持治療；(

5

)隨訪：主要通過我院兒童神經(jīng)專科門診復診、再入院評估或電話溝通進行隨訪;(

6

)采用改良的Rankin量表(mRS)評估預后：根據(jù)末次隨訪時mRS評分分為痊愈(0分)、輕度殘疾(1～2分)、嚴重殘疾(3～5分)及死亡(6分)，其中mRS評分0～2分為預后良好，3～6分為預后不良。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用百分數(shù)(%)表示，計量資料采用均數(shù)±標準差表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共21例抗NMDAR腦炎患兒納入本研究，其中男11例，女10例，發(fā)病年齡11個月至13歲，平均(6.99±3.12)歲；起病至入院時病程2～60 d，平均(14.76±13.02)d；起病至確診的天數(shù)為12～67 d，平均(22.43±12.51)d。

2.2 臨床表現(xiàn)

前驅(qū)感染癥狀：4例患兒在發(fā)病前1～3周出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、納差、頭痛、腹痛及精神差等癥狀；首發(fā)癥狀及主要癥狀：首發(fā)癥狀包括精神行為異常6例、運動障礙6例、癲癇發(fā)作5例、認知功能障礙3例及自主神經(jīng)功能紊亂1例。在疾病的發(fā)展過程中，所有患兒均出現(xiàn)不同程度的精神癥狀(如胡言亂語、煩躁易怒、尖叫、攻擊行為、淡漠、自殘、幻覺及恐懼等)及認知功能障礙(年長兒理解力及記憶力減退、計算力下降等，嬰幼兒不認識親人等)。其他常見癥狀依次為運動障礙20例(以擠眉弄眼、伸舌、咀嚼及磨牙等口舌面異常運動最常見，部分伴蹬踏、肢體強直/扭轉(zhuǎn)、角弓反張及步態(tài)不穩(wěn)等表現(xiàn)，其中2例因反復咀嚼及磨牙等導致口腔黏膜嚴重損傷、感染及牙齒脫落)；睡眠障礙14例(表現(xiàn)為睡眠時間明顯減少、驚醒易哭及入睡困難等)；癲癇發(fā)作11例(9例為局灶性發(fā)作，2例為全面性發(fā)作，其中6例發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài))；11例出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)(如多汗、尿頻、尿潴留、血壓增高、心率增快或減慢、流涎、腹痛、面色潮紅/蒼白及非感染性發(fā)熱等，其中3例合并中樞性低通氣而予呼吸機輔助通氣)；7例出現(xiàn)不同程度的意識水平下降，1例嗜睡，4例為淺昏迷，2例為中度昏迷。21例抗NMDAR腦炎患兒的主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1 21例抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料比較

項目病例數(shù)(n)比例(%)性別 女1048 男1152前驅(qū)感染癥狀 無1781 有419首發(fā)癥狀 精神行為異常628 運動障礙628 癲癇發(fā)作524 認知障礙315 自主神經(jīng)功能障礙15病程中累及出現(xiàn)的癥狀 精神行為異常21100 認知障礙21100 運動障礙2095 睡眠障礙1467 癲癇發(fā)作1152 自主神經(jīng)功能障礙1152 意識水平下降733 中樞性低通氣314抗NMDAR抗體陽性數(shù) 腦脊液21100 血清1689腦脊液常規(guī)檢查 正常943 異常1257 壓力增高943 有核細胞數(shù)增多1257 蛋白增高314EEG 異常21100 慢波21100 癇樣放電733 δ刷29頭顱MRI 正常1257 異常943

注：NMDAR為N-甲基-D-天冬氨酸受體，MRI為核磁共振成像，表中比例分母取值均為“21”，由于僅有18例患兒完成血清抗NMDAR抗體檢測，故血清抗體陽性比例中分母取值為“18”。

2.3 輔助檢查

腦脊液檢查：所有患兒均接受了腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)檢查，其中9例壓力增高[(185～350)mmHO]；12例為無菌性腦膜炎改變，12例有核細胞數(shù)輕度升高[細胞數(shù)(12～70)×10/L]；3例腦脊液蛋白輕度升高[(0.51～0.99)g/L]，余無異常?？筃MDAR抗體檢測：21例行腦脊液抗 NMDAR 抗體檢測均為陽性(抗體滴度1∶10～1∶320)；18例行血清抗NMDAR抗體檢測，其中16例陽性(抗體滴度1∶10～1∶3 200)。頭顱核磁共振(MRI)：21例患兒行頭顱MRI檢查，12例正常，9例T1WI低或等信號、T2WI及FLAIR高信號，2例DWI高信號，4例行增強MRI未見強化，病變可同時累及多部位，包括顳葉、額葉、基底節(jié)、丘腦及島葉等。EEG：21例患兒至少進行了一次常規(guī)EEG檢查，其中16例完成V-EEG監(jiān)測，21例出現(xiàn)彌漫性或局灶性慢波背景，7例有全面性或局灶性癇樣放電，2例出現(xiàn)δ刷(圖1)。腫瘤篩查：16例行血清腫瘤標志物檢查，10例神經(jīng)元烯醇化酶增高，甲胎蛋白、癌胚抗原、絨毛膜促性腺激素無異常，所有患兒胸腹部CT和(或)腹部B超、婦科B超(女)及睪丸B超(男)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。主要輔助檢查見表1。

注：患兒，女，8歲，抗NMDAR腦炎，V-EEG監(jiān)測示左側(cè)前頭部(左額、中央、前顳區(qū))陣發(fā)短程中高幅δ刷。圖1 抗NMDAR腦炎患兒的EEG

2.4 治療

所有患兒均接受了免疫治療，起病至啟動免疫治療的時間為4～70 d,平均(16.67±12.99)d。一線治療：21例患兒均接受了一線免疫治療，包括靜脈滴注人免疫球蛋白(IVIG)21例、甲潑尼龍琥珀酸鈉(MP)20例及血漿置換7例。IVIG治療每個療程總劑量為2 g/kg，21例患兒分別接受了1～3個療程的IVIG治療；MP治療每個療程3～5 d，劑量為15～20 mg/(kg·d)，20例患兒分別完成了2～4個療程MP治療，所有患兒在MP治療結(jié)束后改口服潑尼松治療[起始2 mg/(kg·d)，總療程3～6個月]。二線治療：10例患兒接受了二線免疫治療，其中利妥昔單抗治療7例(劑量375 mg/m，急性期1次/周，共4次，同時檢測CD19+B細胞水平，CDl9+B細胞<0.001時停用，若病情恢復不滿意，則每3～6月重復1次)，累積完成利妥昔單抗治療4次、5次、6次各2例，1例因首次使用出現(xiàn)過敏反應停用；3例患兒各完成2次環(huán)磷酰胺治療[750 mg/(m·次)，1次/月]，因病情恢復滿意停用。結(jié)果詳見表2。

表2 21例抗NMDAR腦炎患兒的治療及預后情況比較

項目數(shù)值起病至入院時的平均天數(shù)(x-±s,/d)14.76±13.02起病至確診的平均天數(shù)(x-±s,/d)22.43±12.51起病至啟動免疫治療的平均天數(shù)(x-±s,/d)16.67±12.99平均總住院天數(shù)(x-±s,/d)36.0±16.48一線治療總例數(shù)[n(%)]21(100)靜注人免疫球蛋白[n(%)]21(100) 1個療程[n(%)]9(43) 2個療程[n(%)]11(52) 3個療程[n(%)]1(5)大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉[n(%)]20(95) 2個療程[n(%)]5(24) 3個療程[n(%)]13(62) 4個療程[n(%)]2(9)血漿置換7(33)二線治療 總例數(shù)[n(%)]10(48) 利妥昔單抗[n(%)]7(33) 環(huán)磷酰胺[n(%)]3(14)預后 痊愈[n(%)]12(57) 遺留后遺癥[n(%)]7(33) 死亡[n(%)]1(5) 失訪[n(%)]1(5)

注:表中所有百分比分母均為“21”。

2.5 隨訪及轉(zhuǎn)歸

21例患兒住院時間為17～65 d，平均(36±16.48)d，病程高峰期mRS評分5分11例、4分5例、3分4例，其中1例住院1個月后因持續(xù)高熱、呼吸心跳驟停而死亡(mRS評分6分)，1例11個月大嬰兒因療效差放棄治療失訪，余19例獲得隨訪，隨訪時間為6個月至4年。隨訪過程中，15例遵醫(yī)囑規(guī)律服用并逐漸減停激素，4例未規(guī)律用藥，在1～2月內(nèi)自行停用激素。19例患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)時間最短4 d，最長65 d。8例患兒在病程1～12個月后動態(tài)復查血和(或)腦脊液抗NMDAR抗體滴度呈逐漸下降趨勢，其中2例在病程1～2個月內(nèi)轉(zhuǎn)為陰性。12例于恢復期1～6個月內(nèi)復查EEG，7例恢復正常，5例好轉(zhuǎn)。9例復查頭顱MRI，5例病灶縮小，4例病灶消失。末次隨訪時，18例預后良好(mRS評分0～2分)，1例預后不良(mRS評分3分)，12例痊愈，7例遺留不同程度的后遺癥，包括癲癇發(fā)作1例，肢體運動障礙3例，輕度智能障礙3例。

3 討論

抗NMDAR腦炎是由免疫反應介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，約占AE的80%。隨著抗體檢測技術(shù)的廣泛開展，抗NMDAR腦炎受到臨床醫(yī)生更多的關(guān)注與認識。抗NMDAR腦炎是兒童及青少年AE最主要的原因之一。由于該病是一種嚴重而又可治的疾病，因此掌握兒童抗NMDAR腦炎的臨床特征十分必要。

國外一項多中心研究報道，約40%的抗NMDAR腦炎患者<18歲，男女比例為1∶4。本組21例患兒性別差異并不明顯，與王國麗等的報道相一致。性別差異可能與樣本量、種族、區(qū)域以及不同年齡階段等因素有關(guān)。本組病例中起病年齡最小11月齡，最大13歲，提示本病可發(fā)生于兒童發(fā)育的各個年齡階段。國內(nèi)文獻報道最小發(fā)病年齡僅為4月齡，但低齡兒童發(fā)病率較低。

NMDAR是一類離子型谷氨酸受體，參與調(diào)節(jié)突觸傳遞及觸發(fā)突觸重塑等，與學習、記憶及認知密切相關(guān)。其廣泛分布于額顳葉、邊緣系統(tǒng)、下丘腦及腦干等部位。抗 NMDAR 抗體進入腦內(nèi)，與神經(jīng)細胞膜表面的 NMDAR結(jié)合，使神經(jīng)細胞膜上NMDAR 數(shù)量可逆性減少、缺失，干擾并阻礙神經(jīng)元信號正常傳遞，引發(fā)谷氨酸在體內(nèi)蓄積、NMDAR表達失調(diào)及功能紊亂而導致一系列臨床癥狀。

本組病例中4例(19%)有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、納差及腹痛等前驅(qū)感染癥狀，明顯低于既往報道的70%的抗NMDAR腦炎患者常常出現(xiàn)前驅(qū)感染。國內(nèi)多家醫(yī)院的報道也顯示,大多數(shù)兒童患者并無明確前驅(qū)感染。這是兒童抗 NMDAR 腦炎自身的特點，還是與家長觀察不細致及不同年齡階段兒童表達能力不足有關(guān)，值得大樣本的研究探討。

本研究中患兒首發(fā)癥狀以精神異常、運動障礙及癲癇發(fā)作最為常見。其中28%以精神癥狀為首發(fā)，主要表現(xiàn)為性格、情緒改變，隨著病情進展，所有病例均出現(xiàn)不同程度的精神行為異常，興奮性癥狀較抑制性癥狀多見，但缺乏特異性。嬰幼兒表達能力有限，多表現(xiàn)為煩躁易怒、尖叫及難以安撫的哭鬧等。年長兒以恐懼、幻覺、胡言亂語及攻擊行為等常見，少數(shù)被誤認為心理疾病或精神疾病。因此，當對急性起病的精神癥狀無法進行合理的解釋時，需警惕抗NMDAR腦炎可能，避免誤診、漏診。

本組52%的病例以癲癇發(fā)作和運動障礙為首發(fā)癥狀，與Armangue等描述的60%的18歲以下兒童首發(fā)表現(xiàn)為驚厥及運動障礙這一結(jié)論相近。以運動障礙為首發(fā)癥狀者不易識別，常常被家長和非神經(jīng)專科醫(yī)師忽略而延誤診治。本組中1例患兒早期僅表現(xiàn)為左下肢行走姿勢輕微異常，家長誤以為扭傷所致，未予重視，病程5周時運動障礙加重且出現(xiàn)精神癥狀、意識障礙后方就診。另1例患兒首發(fā)癥狀僅表現(xiàn)為左上肢陣發(fā)性不自主抖動，3周后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)后才得以確診。95%的患兒病程中出現(xiàn)形式多樣的運動障礙，以擠眉弄眼、反復磨牙動作、反復咀嚼及面部等口-舌-面異常運動最為突出，與文獻描述相符合。其中2例患兒因嚴重的口咽部運動導致口腔黏膜嚴重損傷及感染，甚至牙齒脫落。部分患兒還有肢體強直和(或)扭轉(zhuǎn)及蹬踏樣表現(xiàn)等。本組中1例患兒病程一周時即進展至全身性肌肉強直，角弓反張狀，伴張口受限，使用左旋多巴、苯海索、氯硝西泮及巴氯芬等多種藥物效果差，給予免疫治療、長期康復訓練、間斷肉毒毒素肌注后病情才緩慢好轉(zhuǎn)。個別患兒還出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)等共濟失調(diào)表現(xiàn)，考慮與NMDAR可能亦少量分布于小腦有關(guān)。

本組患兒中有11例(52%)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，9例為局灶性發(fā)作，2例為全面性發(fā)作，6例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)。這一結(jié)果提示癲癇發(fā)作是兒童抗NMDAR腦炎的主要癥狀之一。由于是免疫機制參與疾病過程，大多數(shù)患兒常規(guī)使用抗癲癇藥物療效不佳，經(jīng)免疫治療后，隨疾病好轉(zhuǎn)而逐漸控制且不需要長期口服抗癲癇藥物。由于癲癇發(fā)作與復雜多樣的運動障礙常難以區(qū)分，需要進行V-EEG監(jiān)測予以鑒別。

本組21例患兒中有52%出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，臨床表現(xiàn)各異，如多汗、血壓增高、心率增快或減慢、流涎、腹痛、面色潮紅和(或)蒼白及非感染性發(fā)熱等，提示這一現(xiàn)象在兒童抗NMDAR腦炎中并不少見，雖大多數(shù)臨床癥狀較輕，對癥及免疫治療可緩解，但有研究報道少數(shù)患者可發(fā)生危及生命的惡性自主神經(jīng)功能障礙。本組患兒中1例因持續(xù)高熱、突發(fā)心跳呼吸驟停而導致死亡，不排除與此有關(guān)，提醒臨床醫(yī)生應重視對生命體征的監(jiān)測。

此外，本研究中所有患兒均出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙，年長兒表現(xiàn)為理解力、記憶力、計算力減退，嬰幼兒表現(xiàn)為不認識親人等。與文獻報道認知功能障礙在兒童抗NMDAR腦炎中較為常見相一致。并且有研究認為認知功能障礙是影響疾病預后的獨立危險因素。睡眠障礙在本組患兒中亦較常見，67%的病例出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，表現(xiàn)為睡眠時間明顯減少、易驚醒及入睡困難等。但意識障礙在本研究中少見，意識障礙持續(xù)時間長者往往住院時間更長。

本組21例患兒EEG均異常，以廣泛或局灶性慢波為主，33%的病例出現(xiàn)癲癇波發(fā)放， 2例發(fā)現(xiàn)δ刷。δ刷表現(xiàn)為在彌漫性高波幅δ慢波基礎(chǔ)上疊加的節(jié)律性β活動。既往研究顯示δ刷為抗NMDAR腦炎的特征性EEG表現(xiàn)，但有研究顯示抗代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)腦炎患者亦可出現(xiàn)δ刷的EEG表現(xiàn)，NMDAR與mGluR5同為谷氨酸受體，提示相關(guān)抗體可能在某種程度上有相似的致病機制。有研究認為δ刷的出現(xiàn)可能是重癥抗NMDAR腦炎的標志，但資料主要來源于成年患者，δ刷在兒童患者中發(fā)現(xiàn)的概率較低，其對預后判斷的意義還需要進一步的研究證實。

本組中有43%的患兒頭顱MRI異常，累及單一或多個部位，多無特異性，與既往報道基本一致；57%的患兒頭顱 MRI正常，考慮與抗 NMDAR自身抗體主要導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變而對組織本身并無嚴重破壞有關(guān)。但近年來有研究顯示頭顱MRI正常的患者，進行氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET/CT)時可有陽性發(fā)現(xiàn)。但由于其昂貴的價格和高劑量的輻射，在兒科的應用可能會受到較大的限制。

本組57%的患兒腦脊液常規(guī)檢查異常，呈非特異性炎癥反應。所有患兒腦脊液抗 NMDAR抗體陽性，18例行血清抗NMDAR抗體檢測的患兒中，16例(89%)呈陽性。有研究認為腦脊液抗體檢測的敏感性和特異性優(yōu)于血清，故腦脊液陽性率較血清高。但目前關(guān)于血清及腦脊液抗體滴度高低與疾病嚴重程度、治療反應、疾病預后以及復發(fā)等是否有關(guān)尚有爭議。

抗NMDAR腦炎患者中，18歲以上女性患者卵巢畸胎瘤發(fā)生率為56%，≤14歲患兒腫瘤發(fā)生率僅為9%。本組患兒均為14周歲以下兒童，所有病例在住院期間進行胸腹部CT、B超檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病，隨訪中也未發(fā)現(xiàn)腫瘤。目前認為感染是兒童抗NMDAR腦炎發(fā)病的重要誘發(fā)因素，如單純皰疹病毒、支原體、EB病毒及乙腦病毒等，但感染誘發(fā)免疫性腦炎的具體機制仍不明確。

依據(jù)現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)和相關(guān)專家建議，本組21例患兒均接受了一線免疫治療，48%的患兒因一線免疫治療療效不佳聯(lián)合了二線免疫治療。由于國際上尚無兒童抗NMDAR腦炎治療方面的指南與共識，尤其是一線免疫治療可重復的頻率、緩解期及維持期免疫治療的療程。本組病例主要根據(jù)患兒病情輕重程度，家庭經(jīng)濟條件及病情轉(zhuǎn)歸等因素，采取了不同的免疫治療方案及療程。但總體而言，大多數(shù)預后良好。19例獲得隨訪的患兒中臨床癥狀大多在1～3個月以后逐漸好轉(zhuǎn)。隨著隨訪時間延長，神經(jīng)功能恢復情況越發(fā)良好(18例mRS評分為0～2分，其中12例痊愈)，EEG背景逐漸改善、頭顱MRI病灶縮小或恢復正常，抗體滴度逐漸下降或轉(zhuǎn)陰。因此，提示本病需要個體化的治療方案。

總之，兒童新近出現(xiàn)精神行為改變、運動異常、癲癇發(fā)作、認知功能下降、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能紊亂等多種神經(jīng)精神癥狀時，需高度警惕抗NMDAR腦炎可能性，適時進行腦脊液和血抗NMDAR抗體檢測、EEG、頭顱影像學等檢查以盡早明確診斷，積極啟動免疫治療，可使大部分患兒獲益。