孫雪艷 王玉鋒 蔡朕 孟元 趙文景

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是引起成人原發(fā)性腎病綜合征最常見病理類型之一，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢(shì)[1-2]，尤其在中國其發(fā)病率增長趨勢(shì)已超越IgA腎病[3]，成為導(dǎo)致終末期腎病重要的腎臟原發(fā)病之一。目前西醫(yī)學(xué)者推薦應(yīng)用利妥昔單抗或激素及免疫抑制劑治療IMN[4]，但尚存在繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)高、肝損傷、骨髓抑制、復(fù)發(fā)率高等問題，且臨床中常見難治性膜性腎病患者寄希望于中醫(yī)藥治療。益氣滋腎活血方是基于全國名老中醫(yī)張炳厚教授學(xué)術(shù)思想而創(chuàng)立的經(jīng)驗(yàn)方，臨床中應(yīng)用于膜性腎病患者，具有較好臨床療效，本研究通過隨機(jī)對(duì)照的研究方法旨在評(píng)價(jià)益氣滋腎活血方干預(yù)IMN的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2018年3月至2020年12月間于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎病科門診及住院收治的特發(fā)性膜性腎病患者86例，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組，每組43例。治療組脫落1例(因自行服用中成藥)，剩余42例，其中男22例、女20例，平均年齡(57.14±13.92)歲，平均病程(11.57±6.45)月，低危27例、中危15例，收縮壓(128.25±13.21)mmHg、舒張壓(70.14±9.12)mmHg，其中以腎活檢病理為診斷依據(jù)22例，以血清磷脂酶A2受體抗體(phospholipase A2 receptor antibody，PLA2R-Ab)陽性為診斷依據(jù)20例。對(duì)照組脫落4例(1例因個(gè)人原因拒絕繼續(xù)本項(xiàng)目，3例自行服用中成藥)，剩余39例，其中男21例、女18例，平均年齡(58.05±12.27)歲，平均病程(10.26±4.66)月，低危26例、中危13例，收縮壓(122.23±10.21)mmHg，舒張壓(72.21±9.29)mmHg，其中以腎活檢病理為診斷依據(jù)18例，以血清PLA2R-Ab陽性為診斷依據(jù)21例。兩組患者年齡、性別、病程、基礎(chǔ)腎功能、基礎(chǔ)用藥等基線水平比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組具有可比性。本研究在開展患者招募前已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)的倫理審批(批號(hào)：2018BL-023-02)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷參考王海燕教授主編的《腎臟病學(xué)》(第3 版)[5]及2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實(shí)踐指南制定：(1)經(jīng)腎臟病理學(xué)檢查提示為膜性腎病，或血清PLA2R-Ab陽性，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎、腫瘤、藥物等繼發(fā)性病因；(2)臨床以蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)。中醫(yī)辨證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]辨證屬脾腎氣虛，兼有血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)凡符合特發(fā)性膜性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且0.5 g/天<24小時(shí)尿蛋白定量(24-hour urine total protein，24hUTP)<8 g/天，且血肌酐(serum creatinine，Scr)≤3 mg/dL者；(2)中醫(yī)辨證屬中醫(yī)脾腎氣虛，兼有血瘀證者；(3)年齡在18～75歲之間，經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書后方可納入試驗(yàn)；(4)排除存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)使用禁忌癥者，近3月內(nèi)曾應(yīng)用或觀察期間擬應(yīng)用激素及免疫抑制劑或雷公藤多苷片者，合并有心、腦、肝或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病，惡性腫瘤及精神疾病患者及妊娠及哺乳期婦女。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)排除存在ACEI/ARB使用禁忌癥者；(2)近3月內(nèi)曾應(yīng)用或觀察期間擬應(yīng)用激素及免疫抑制劑或雷公藤多苷片者；(3)合并有心、腦、肝或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病，惡性腫瘤、精神疾病患者及妊娠、哺乳期婦女。

1.5 分組與治療

兩組患者給予常規(guī)基礎(chǔ)治療方案：適量活動(dòng)，避免勞累，注意防護(hù)，避免感染；低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；高脂血癥患者予以阿托伐他汀鈣降脂治療；血漿白蛋白(albumin，ALB)<25 g/L及高凝狀態(tài)者使用低分子肝素抗凝治療；根據(jù)血壓情況予ACEI/ARB類藥物治療，控制血壓≤140/90 mmHg，若血壓仍不達(dá)標(biāo)，可加用鈣通道阻斷劑、β受體阻滯劑等，血壓達(dá)標(biāo)1周開始分組。治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)治療方案上加服益氣滋腎活血方，方藥組成：生黃芪20 g、熟地黃20 g、黨參15 g、茯苓15 g、鬼箭羽15 g、赤芍12 g、覆盆子15 g、菟絲子15 g、青風(fēng)藤15 g、車前子15 g、白術(shù)12 g。水煎服，日1劑，分早晚兩次服用。兩組療程均為6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效指標(biāo) 治療前及治療后第1、2、4、6月分別對(duì)24hUTP、血漿總蛋白(total protein，TP)、ALB、Scr、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)進(jìn)行檢測(cè)，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心采用全自動(dòng)生化分析儀完成。治療前及治療后第6月檢測(cè)血清PLA2R-Ab，由迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心完成。

1.6.2 安全性指標(biāo) 治療前和治療后第6月分別應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)；應(yīng)用血常規(guī)檢測(cè)儀檢測(cè)血常規(guī)；應(yīng)用血凝分析儀檢測(cè)D-二聚體、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB) ，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心完成。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)》[7]及相關(guān)文獻(xiàn)[8]制定：經(jīng)過6個(gè)月的臨床干預(yù)，完全緩解：24hUTP<0.3 g，ALB>35 g/L，腎功能正常；部分緩解：3.5 g>24hUTP>0.3 g或24hUTP比基線水平下降50%以上，且腎功能穩(wěn)定；未緩解：24hUTP>3.5 g或24hUTP下降幅度小于基線水平的50%。

1.8 中醫(yī)證候積分

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定[6]，按主癥(倦怠乏力、腰背酸痛、肢體浮腫、食少納呆、面色晦暗)的無、輕、中、重程度，分別記0、2、4、6分；次癥(肢體麻木、大便溏薄、肌膚甲錯(cuò)、夜尿清長)記分減半。主次癥狀記分相加，即為該患者的積分值。評(píng)分越高表示患者脾腎氣虛血瘀證的程度越重，該評(píng)分由兩名中級(jí)職稱以上醫(yī)師完成，分別同時(shí)記錄患者入組前及治療后6個(gè)月的中醫(yī)證候積分。

1.9 樣本量計(jì)算

參考前期研究基礎(chǔ)[9]，治療組有效率為87.5%，對(duì)照組有效率為58.3%，選擇優(yōu)效性公式，且增加10%剔除和脫落病例數(shù)，故治療組和對(duì)照組各43例，共86例患者。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組特發(fā)性膜性腎病患者臨床療效比較

治療6個(gè)月后治療組患者的總率85.71%，對(duì)照組患者的總緩解率56.41%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組特發(fā)性膜性腎病患者24hUTP、ALB、TP的比較

與本組治療前相比，治療后兩組患者24hUTP均降低(P<0.05)，ALB均升高(P<0.05)，其中治療組患者治療后第1個(gè)月ALB開始升高(P<0.05)，治療后第2個(gè)月24hUTP開始降低(P<0.05)。治療組治療后第1個(gè)月TP升高(P<0.05)，而對(duì)照組TP未見明顯變化(P>0.05)。與對(duì)照組相比較，治療組治療后第4、6個(gè)月24hUTP低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后第6個(gè)月ALB高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組特發(fā)性膜性腎病患者Scr、BUN、UA的比較

兩組患者治療前后Scr、BUN、UA比較未見明顯變化(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組特發(fā)性膜性腎病患者血清PLA2R-Ab的分布情況

與本組治療前相比，兩組患者治療后血清PLA2R-Ab的滴度均下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組患者血清PLA2R-Ab滴度轉(zhuǎn)陰(<20 RU/mL)的例數(shù)高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 兩組特發(fā)性膜性腎病患者中醫(yī)證候積分的比較

與本組治療前比較，治療后兩組患者中醫(yī)證候積分水平較前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療組療后的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表1 兩組特發(fā)性膜性腎病患者臨床療效比較

表2 兩組特發(fā)性膜性腎病患者24hUTP、ALB、TP水平比較

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病Scr、BUN、UA水平比較

表4 兩組特發(fā)性膜性腎病患者血清PLA2R-Ab的分布情況(例)

表5 兩組特發(fā)性膜性腎病患者中醫(yī)證候積分比較

2.6 安全性指標(biāo)

本研究期間，兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后ALT、AST、血常規(guī)、D-二聚體無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者治療第6個(gè)月FIB(4.01±0.67)較治療前(5.98±0.96)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

IMN多以水腫為首發(fā)癥狀，約80%患者表現(xiàn)為腎病綜合征，即大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥，故中醫(yī)可將本病歸為“水腫”“尿濁”“腰痛”等范疇。IMN中醫(yī)病機(jī)雖呈百家爭(zhēng)鳴狀態(tài)，不外本虛標(biāo)實(shí)，本虛多指脾腎氣虛，標(biāo)實(shí)以水濕、濕熱、氣滯、血瘀、濕毒、痰瘀等為主。如陳以平教授、聶莉芳教授均認(rèn)為本病存在虛、瘀、濕、熱四大病機(jī)，其中脾腎氣虛是根本，瘀水互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)是重要方面，并且提出本病腎小球基底膜上皮細(xì)胞下沉積的免疫復(fù)合物當(dāng)為濕熱膠著成瘀而成，且瘀血與水濕、濕熱相合膠結(jié)是本病復(fù)雜纏綿難愈的原因[10-11]。如何學(xué)紅教授認(rèn)為IMN發(fā)病以“脾腎本虛、痰瘀互結(jié)”為核心病機(jī)，在IMN的發(fā)生發(fā)展過程中，病程較長，陰精陽氣失其常度，終至脾腎虧虛，從而痰水夾瘀，痰瘀交結(jié)而為病[12]。

國家級(jí)名老中醫(yī)張炳厚教授認(rèn)為IMN患者脾腎氣虛為本，難以固攝精微，且氣虛不能行血，致血液流速減慢，形成瘀阻，血瘀于腎絡(luò)則腎主水功能失司，而致水濕、濕熱等，繼而又作為致病因素加重病情，形成惡性循環(huán)，致使IMN 纏綿難愈。張炳厚教授認(rèn)為IMN的核心病機(jī)為“脾腎氣虛，腎絡(luò)閉阻”。治療上應(yīng)以著眼于干預(yù)蛋白尿，提出治療當(dāng)通澀共施以消尿濁，減少蛋白尿；針對(duì)腎絡(luò)閉阻，或因瘀血，或因濕濁，或因風(fēng)擾，治療當(dāng)以通絡(luò)為要，故活血利濕、祛風(fēng)通絡(luò)貫穿全程。益氣滋腎活血方是我科室在張炳厚教授學(xué)術(shù)思想的指導(dǎo)下，針對(duì)IMN中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)組方而成。方中以熟地為君藥培補(bǔ)真陰，張炳厚教授認(rèn)為腎之病癥以虛證為多，治療當(dāng)以補(bǔ)益為主，尤重滋補(bǔ)腎陰，喜用熟地[13]；黃芪益氣升陽行陽，黨參、白術(shù)健脾益氣，共為臣藥；茯苓健脾滲濕利水消腫，鬼箭羽、赤芍活血祛瘀，共為佐藥，令其“血行水自利”；同時(shí)加用覆盆子、菟絲子補(bǔ)腎固精，青風(fēng)藤、車前子利水消腫。另外，黃芪伍熟地能大補(bǔ)氣精，黃芪又能助陽通陽，使全方補(bǔ)而不滯。益氣滋腎活血方治療IMN具有較好臨床效果，臨床效果滿意，特別是對(duì)治療手段局限的難治性IMN也具有可觀的臨床療效[14]。

蛋白尿是腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，蛋白尿水平與患者的預(yù)后密切相關(guān)[15]。IMN更易出現(xiàn)血栓栓塞事件，研究顯示ALB是IMN患者血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。因此尿蛋白和ALB是評(píng)估IMN病情的重要指標(biāo)，本研究在前期臨床觀察基礎(chǔ)上，采用隨機(jī)對(duì)照的設(shè)計(jì)方案，結(jié)果表明益氣滋腎活血方對(duì)脾腎氣虛兼血瘀證的特發(fā)性膜性腎病患者具有降低尿蛋白，升高血白蛋白的腎保護(hù)作用。

血清PLA2R-Ab是IMN特異性血清標(biāo)志物，不僅與IMN的診斷密切相關(guān)，而且血清PLA2R-Ab水平的變化對(duì)IMN的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。本研究結(jié)果表明益氣滋腎活血方具有降低血清PLA2R-Ab滴度的潛在腎臟保護(hù)作用且安全性良好，特別是對(duì)中低危的IMN患者可能具有更好的臨床療效。

本研究尚存在一定局限，首先是本研究設(shè)計(jì)及實(shí)施期間檢測(cè)血清PLA2R-Ab滴度界值為20 RU/mL，近年研究證明血清PLA2R-Ab滴度最佳界值已下調(diào)[17]，因此可能在血清PLA2R-Ab轉(zhuǎn)陰患者統(tǒng)計(jì)上存在一定偏差。其次是本研究缺少盲法的設(shè)計(jì)，可能在中醫(yī)證候評(píng)價(jià)中存在主觀偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此，圍繞益氣滋腎活血方治療IMN的進(jìn)一步臨床研究仍需要在合理樣本量基礎(chǔ)上通過雙盲設(shè)計(jì)開展深入評(píng)估。