包瑜 張培彤

原發(fā)性支氣管肺癌是全世界所有癌癥中發(fā)病率及死亡率最高的，也是中國癌癥死亡的首要原因。據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2018年中國年肺癌新發(fā)及死亡人數(shù)分別約為78.1萬和62.6萬[1]，其中約85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，約10%～15%為小細胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)[2]。隨著現(xiàn)代腫瘤學科的發(fā)展及中醫(yī)藥的廣泛應用，中西醫(yī)結(jié)合治療逐漸成為肺癌治療的主要方式。臨床研究證明，中醫(yī)藥可在肺癌治療中發(fā)揮改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量[3]、鞏固西醫(yī)治療效果、穩(wěn)定病灶、延長疾病進展等作用[4]。

辨證論治是中醫(yī)藥治療的特色及精髓，為實現(xiàn)規(guī)范肺癌中醫(yī)藥辨證治療，更好地促進中西醫(yī)結(jié)合治療，對肺癌的證候研究提出了更高的標準，肺癌中醫(yī)證候研究需要解決規(guī)范化及現(xiàn)代化的問題。

1 肺癌證候與客觀指標相關性研究

隨著現(xiàn)代醫(yī)學及中西醫(yī)結(jié)合研究的發(fā)展，肺癌證候分布與客觀指標的相關性研究廣泛開展，主要涉及的客觀指標有臨床TNM分期、病理分型、理化指標(腫瘤標志物、免疫指標、細胞因子、炎癥因子、表皮生長因子等)、體力評分、舌象圖像特征、影像學表現(xiàn)等。近年來，隨著基因組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學、細胞和分子生物學等學科的發(fā)展及其在證候研究中的應用，結(jié)合現(xiàn)代病理生理的微觀辨證分型研究也逐漸開展和深入[5]。

1.1 肺癌證候與TNM分期相關性研究

TNM分期是肺癌臨床診斷、指導治療、判斷預后的重要工具。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型與肺癌TNM分期之間存在相關性。周舟等[6]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC術(shù)后患者證型與腫瘤分期之間有相關性，ⅠA期、ⅡA期以脾肺氣虛證和氣陰兩虛證為主，ⅠB期、ⅡB期、ⅢA期以脾肺氣虛證及痰濕瘀阻證為主。賈丹等[7]分析發(fā)現(xiàn)肺癌中醫(yī)證型與臨床分期間具有規(guī)律，Ⅰ期以氣血瘀滯型為主，Ⅱ期以氣血瘀滯證和氣陰兩虛證為多，Ⅲ期、Ⅳ期則以氣陰兩虛型為主。董文軍等[8]也發(fā)現(xiàn)中晚期肺癌不同證型與TNM分期之間具有相關性。

1.2 肺癌證候與病理分型相關性研究

肺癌的病理分型常分為非小細胞肺癌及小細胞肺癌，其中NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細胞癌及混合型癌。目前關于肺癌不同病理類型與中醫(yī)證型之間的相關性仍存在爭議。

杜秀婷等[9]研究發(fā)現(xiàn)不同病理類型與中醫(yī)證型間具有相關性，總體以氣虛、陰虛證為主證，其中，腺癌兼有熱證，鱗癌氣滯血瘀證較多，小細胞癌易出現(xiàn)痰濕證，大細胞癌陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證表現(xiàn)明顯，徐曉翌等的研究[10-11]也認為非小細胞肺癌不同病理類型與中醫(yī)證型之間有相關性。

而周舟等[6,12-13]的研究認為二者之間無明顯相關性。周舟等[6]認為肺癌病理類型不會發(fā)生改變，為不變量，而中醫(yī)證型會隨著相關影響因素而改變，為變量，因此兩者之間無明確相關性。賈丹[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)腺癌、小細胞肺癌以氣滯血瘀證偏多，鱗癌及其他病理類型肺癌以氣陰兩虛證偏多，經(jīng)檢驗其結(jié)果無統(tǒng)計學意義。

1.3 肺癌證候與理化指標相關性研究

理化指標對于動態(tài)監(jiān)測腫瘤治療效果、復發(fā)轉(zhuǎn)移、預后的情況具有重要意義。付艷麗等[14]發(fā)現(xiàn)肺癌患者不同中醫(yī)證型與腫瘤標志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)、細胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment，CYFRA21-1)的異常升高具有一定相關性，CEA在肺陰虛火旺證中明顯升高，NSE在肺陰虛火旺證中異常升高最明顯，CYFRA21-1在肺陰虛火旺證及瘀阻肺絡證中異常升高顯著。呂丹等[13]也認為二者之間有相關性，發(fā)現(xiàn)CEA在瘀阻肺絡證中最高，氣陰兩虛證的CYFRA21-1、糖類抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5，CA12-5)水平較高，NSE在各證型間無明顯差異。吳姍姍等[15]發(fā)現(xiàn)NSCLC晚期患者常見中醫(yī)證型的T細胞亞群、NK細胞及B細胞有差異，氣血瘀滯證患者CD4+T細胞、CD19+B細胞較高，氣陰兩虛和痰濕蘊肺證患者的NK細胞明顯升高。

1.4 肺癌證候與舌象相關性研究

望舌是中醫(yī)望診的重點，舌象可以反映病邪性質(zhì)、病位深淺，幫助臨床處方用藥，加之數(shù)字圖像處理技術(shù)在中醫(yī)舌診中的應用，是對中醫(yī)舌診客觀化的有益探索。曾令旨等[16]發(fā)現(xiàn)NSCLC不同中醫(yī)證型患者的舌象圖像特征存在差異，氣虛證舌色偏淡，舌苔偏白，陰虛證舌色偏紅，舌苔稍有增厚，痰濕證舌苔最厚，血瘀證患者舌色紅色、藍色增加，向青紫舌變化，這些舌象圖像特征變化與相應的證型特征相符。馬子坤等[17]發(fā)現(xiàn)老年中晚期肺癌患者舌苔脫落細胞形態(tài)學指標與中醫(yī)證型密切相關，中層細胞、表層細胞舌苔脫落細胞成熟指數(shù)及舌苔脫落細胞成熟價值的改變最明顯的均為氣血淤滯證。

1.5 肺癌證候與影像學表現(xiàn)、卡氏評分相關性研究

相關研究認為肺癌不同中醫(yī)證型與影像學表現(xiàn)、卡氏評分有相關性。馮楓等[18]發(fā)現(xiàn)不同證候類型支氣管鏡下表現(xiàn)具有差異性，氣虛痰濕證、氣滯血瘀濕阻證以增生型改變?yōu)橹?，陰虛證、氣陰兩虛證以浸潤型改變?yōu)橹??？追脖萚19]研究發(fā)現(xiàn)中央型小細胞肺癌多層螺旋CT影像表現(xiàn)與中醫(yī)證型存在一定相關性，分葉征、毛刺征在肺氣虛證最多見，侵犯血管在氣滯血瘀、肺陰虛、痰濁壅肺證中居多，侵犯氣管在氣滯血瘀型、肺氣虛型、痰濁壅肺型中出現(xiàn)較多，侵犯椎體的表現(xiàn)在各證型中差異不大。賈丹[12]的研究發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型與肺癌患者KPS評分(Karnofsky功能狀態(tài)評分)具有相關性，卡氏評分在70分以上者氣滯血瘀證最多見，40～70分及40分以下者氣陰兩虛證最多見，KPS評分分數(shù)越低，虛證越明顯。

1.6 肺癌證候與系統(tǒng)生物學相關性研究

管艷等[20]發(fā)現(xiàn)NSCLC脾虛痰濕證患者與其他證型患者血清蛋白表達存在顯著差異，建立了脾虛痰濕證血清差異蛋白質(zhì)組學的研究方法，通過質(zhì)譜分析初步鑒定出6個差異蛋白，有助于NSCLC辨證的客觀化研究。馬俊杰等[21]發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者中醫(yī)證型與肺癌組織代謝組學存在一定相關性，虛證患者較實證患者腫瘤代謝更為活躍，乳酸、葡萄糖、肌醇和磷酸膽堿是最敏感的診斷化合物。

綜上，目前除了肺癌病理分型與中醫(yī)證型間有無相關性存在爭議外，多數(shù)研究認為，肺癌中醫(yī)證型與其他方面的指標或表現(xiàn)存在相關性。西醫(yī)腫瘤學科發(fā)展迅速，加深了西醫(yī)微觀指標與中醫(yī)證候聯(lián)結(jié)的相關研究，可以推動中醫(yī)證候現(xiàn)代化研究的步伐。但是，相關的研究也存在樣本量不足、證型判定標準不一等問題。

2 肺癌證候規(guī)范化研究

2.1 證候診斷標準規(guī)范化研究

雖然目前對肺癌的證候分布與客觀指標相關性的研究較多，但是肺癌證候研究的規(guī)范化問題長期未能得到解決，如其中涉及的證候診斷標準不統(tǒng)一的問題影響了研究結(jié)論的可重復性。由于沒有廣泛共識的標準，各研究者要么參照國家標準、行業(yè)標準、教科書標準，要么結(jié)合名家經(jīng)驗、個人臨床心得自行擬定診斷標準[22]，使得肺癌的證候規(guī)范化研究及現(xiàn)代化研究發(fā)展受限[23]。

近年來，張培彤主任研究團隊采用量化診斷的形式，緊密結(jié)合臨床，對肺癌陰虛證[24]、氣虛證[25]、血瘀證[26]、痰證[27]、熱證[28-29]、實證[30]、虛證[31]的診斷標準進行了探索性研究，初步建立了肺癌熱證、中晚期肺癌血瘀證的量化診斷標準，并對此進行了回顧性和前瞻性檢驗，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，其具有較高的特異度、準確度和敏感度，可提高肺癌熱證、血瘀證臨床診斷及療效評價的精確性，符合中醫(yī)臨床實際，并制定了熱證、血瘀證分層級證候診斷模式。未來可通過擴大樣本量完善該研究，并可采取類似的研究方法開展多個分期、多中心和其他證型的研究。

王笑丹等[32]在查閱大量相關資料及結(jié)合研究團隊既往研究成果的基礎上，提出了以證素理念為基礎的證候分層診斷模式和診斷標準，該標準采用八綱辨證與臟腑辨證相結(jié)合的模式，將證候進行分類、分層整理，一級診斷虛證、實證，為綱領性證候；二級診斷根據(jù)病位再分表里，包括里實證、里虛證、表實證、表虛證；三級診斷包括氣血津液辨證和寒熱辨證；四級診斷在三級診斷基礎上添加病位或病性因素；五級診斷是在四級診斷的基礎上添加病位因素。該標準為包括肺癌在內(nèi)的內(nèi)傷雜病證候規(guī)范化研究提供了參考。

李蒙等[33]綜述了中醫(yī)證候分級量化診斷標準的研究內(nèi)容及研究方法，發(fā)現(xiàn)許多研究仍存在術(shù)語不規(guī)范、量化程度判定無統(tǒng)一標準、對兼夾證的程度評定不足等問題，在量化診斷標準的臨床驗證方面，提出從研究證候本質(zhì)、探究方—證相關性、參考專家經(jīng)驗等多個角度進一步完善診斷標準，以期建立有效指導臨床的分級量化診斷標準。

2.2 證候量表規(guī)范化研究

由于沒有形成具有廣泛共識的證候診斷標準，肺癌目前沒有統(tǒng)一規(guī)范的中醫(yī)證候量表。臨床研究者各自采用現(xiàn)有或自己設計的量表，有研究者對證候量表的制定提出了新設想。

李丹博等[34]以患者癥狀為中心，通過查閱相關文獻、患者訪談、專家訪談等綜合方法形成條目池，通過條目分析、離散趨勢和信效度評價，最后確定了23個條目，制定出NSCLC中醫(yī)證候診斷量表。該量表總結(jié)編寫了NSCLC的常見證候，但由于其病例地域的局限性及病理分型相對集中，其結(jié)果可能存在一定偏差。

王轉(zhuǎn)等[35]初步制定了藥證對應的肺癌簡約標準化辨證診療體系，通過篩選文獻及臨床經(jīng)驗中特異性的中醫(yī)證候表現(xiàn)，制定評分標準及證候量表，根據(jù)評分選取具體的方藥及劑量，該體系不僅適用于肺癌，且適用于其它疾病。由于其量表制作過程中的中醫(yī)術(shù)語欠規(guī)范，癥狀體征對于證候診斷的重要度或?qū)Σ煌C候的貢獻度的確定缺乏統(tǒng)一標準，在一定程度上削弱了其證候量表的信度和效度。

劉檳等[36]發(fā)現(xiàn)證候與病位的相關性較大而與病種的相關性較小，因此提出建立針對不同病位的普適性量表，隨后在此基礎上設計建立各個疾病的特異性量表，以減小工作量、提高量表針對性和適用性。這為肺癌證候量表的研究設計提供了新的思路。

2.3 術(shù)語規(guī)范化研究

正確的信息采集是證候研究的關鍵環(huán)節(jié)，規(guī)范的術(shù)語是證候量表設計規(guī)范化及證型規(guī)范化的前提。兩千多年來，由于地域、文化、民族交流等因素，中醫(yī)術(shù)語出現(xiàn)了許多一詞多義、一義多詞、詞義演變等現(xiàn)象，針對這些問題，相關工作者做了許多術(shù)語規(guī)范方面的工作，但仍顯不足，加之隨著科學技術(shù)的快速發(fā)展，為適應中醫(yī)現(xiàn)代化，在科研、教育、中西醫(yī)交流等方面對術(shù)語規(guī)范提出了更迫切的要求[37]。

術(shù)語規(guī)范化包括癥狀術(shù)語規(guī)范化、體征術(shù)語規(guī)范化、證名規(guī)范化。針對癥名內(nèi)涵外延模糊，名稱不規(guī)范的問題，朱文鋒[38]提出應選擇各自獨立的癥狀正名，對癥狀進行程度分級，結(jié)合客觀指標使體征術(shù)語客觀、量化。對于證名描述模糊混亂，證名內(nèi)涵外延界定不清等問題，趙宗耀[39]在“三基辨證”理論體系基礎上進行了證規(guī)范化的探索探討了證名標準化的一般方法，提出基于“證”的描述數(shù)據(jù)進行理論解析，引入臨床與實驗研究結(jié)果，最終確定某“證”的三個維度：證基空間、證基物質(zhì)、證基運動，使其滿足“證”的性質(zhì)，厘清證的內(nèi)涵。時美伶等[40]根據(jù)癥狀信息采集及規(guī)范化的過程中存在的問題，提出各地區(qū)組織之間應成立研究小組，遵循單義性、簡明性、科學性、專業(yè)性、準確性的原則，制定一致認可的貼合臨床的規(guī)范癥名，并定期更新，與時俱進。

近年來，郭玉峰等[41]開展了一系列中醫(yī)臨床術(shù)語規(guī)范化的基礎性及應用性研究，并逐步完善構(gòu)建了中醫(yī)臨床術(shù)語標準真實世界規(guī)范化應用技術(shù)體系。朱建平[42]認為術(shù)語規(guī)范化工作當前存在的問題有：術(shù)語標準陳舊、標準之間不統(tǒng)一、無統(tǒng)一的協(xié)調(diào)機構(gòu)、推廣不足等，針對這些問題提出了相應的措施：充分發(fā)揮中醫(yī)藥名詞委的協(xié)調(diào)作用、研制了《中醫(yī)藥術(shù)語編制標準通則》、加強名詞術(shù)語考證研究、及時修訂規(guī)范標準、建設中醫(yī)藥同義詞查詢數(shù)據(jù)庫等。雷新霞等[43]認為其關鍵步驟是：(1)促進病位術(shù)語及癥狀、體征程度規(guī)范化；(2)實現(xiàn)多學科術(shù)語一致；(3)最終促進診療信息化的實現(xiàn)。

總而言之，該工作的進一步完善需要政府的重視及各中醫(yī)藥工作者共同的努力，進行歷代醫(yī)著醫(yī)案及近現(xiàn)代文獻的充分調(diào)研工作，解決上述問題，使中醫(yī)術(shù)語既貼合現(xiàn)代臨床與科研，又體現(xiàn)中醫(yī)的學科特色。

3 證候研究的常用方法

3.1 聚類分析、主成分分析

對肺癌患者證候分布及演變規(guī)律研究是最基礎的，也是證候相關研究中開展最早的。隨著循證醫(yī)學、統(tǒng)計學、流行病學、模糊數(shù)學、人工智能、神經(jīng)網(wǎng)絡等諸多學科知識的交融滲透，用于證候研究的方法日益增多，有些方法已運用于肺癌的中醫(yī)證候研究[44]。

張月等[45]通過變量聚類分析結(jié)合專家意見的方法進行中醫(yī)證候的分類，初步確定了肺癌患者痰濁阻肺證、氣虛證、肝郁化火證、瘀血阻絡證的主癥、次癥。游捷等[46]選取聚類分析和主成分分析對303例老年肺癌患者的中醫(yī)證候進行了觀察探究，得出四個證候因子群，分別為脾腎陽虛痰瘀互結(jié)、肺陰虧虛脾氣虛弱、痰熱蘊肺氣滯血瘀和陰虛內(nèi)熱肺氣不利四型。

運用數(shù)據(jù)挖掘方法，還可以對大樣本數(shù)據(jù)進行分析。如賀佐梅等[47]運用聚類分析、主成分分析、關聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，調(diào)查分析了7435份NSCLC病案，得出NSCLC的基本證素是氣虛、陰虛、血瘀、熱毒、痰濕的結(jié)論。

3.2 關聯(lián)規(guī)則、Logistic回歸

王露等[48]檢索統(tǒng)計了各大數(shù)據(jù)庫相關文獻中的核心證素及相應癥狀，運用Logistic回歸，構(gòu)建了核心證素與癥狀回歸模型，通過關聯(lián)規(guī)則分析，篩選強關聯(lián)組合，發(fā)現(xiàn)NSCLC的核心病位證素在肺、脾二臟，病性證素有痰、血瘀、熱、濕、氣虛、陰虛和陽虛。

史帥等[49]對ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的中醫(yī)寒熱證候與EGFR(表皮生長因子受體)狀態(tài)及其他因素進行了相關性研究，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示中醫(yī)寒熱證候與EGFR基因狀態(tài)存在獨立相關性，其中突變型患者以中醫(yī)寒證為主，野生型患者則中醫(yī)熱證多見。

3.3 因子分析

陳濱海等[50]通過因子分析法對224例晚期肺癌的中醫(yī)證候進行了統(tǒng)計分析，結(jié)合專家辨證，得出常見證型為氣虛痰毒證和陰虛痰毒證。

許海柱等[51]運用聚類分析、因子分析法分析了506例表皮生長因子受體酪氨酸激酶阻滯劑(EGFR-TKI)治療后的NSCLC患者的中醫(yī)證候，研究發(fā)現(xiàn)其主要證型為肺陰虧虛、氣陰兩虛和肺脾氣虛證。

3.4 隱結(jié)構(gòu)模型

郭雯等[52]基于文獻分析了肺癌的常見中醫(yī)證候，通過隱結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)聚類得出常見證型和潛在證型、用頻數(shù)描述法獲取證候分布和癥狀特征，最終得到10個肺癌常見的中醫(yī)證型。

3.5 貝葉斯網(wǎng)絡

張霆等[53]利用貝葉斯網(wǎng)絡模型觀察分析了225例肺癌患者的中醫(yī)證候，總結(jié)出9個病機要素和5個病位要素，分別為痰濕、氣虛、陰虛、血虛、內(nèi)熱、氣郁、陽虛、血瘀、脾虛和心、肝、脾、肺、腎五臟。

貝葉斯網(wǎng)絡屬于非線性科學，能夠從整體上描述癥狀間的關聯(lián)性和關聯(lián)強度，能夠適應肺癌證素多樣性、復雜性的特點，有利于處理不完整的數(shù)據(jù)，其結(jié)論表達具有較高準確性，但在肺癌的證候研究中相對不足，其具體適用性有待進一步研究。

3.6 其他

此外，尚有一些方法未納入肺癌證候研究的實踐，如基于熵的復雜系統(tǒng)劃分方法，它也屬于非線性模式，可以處理多變量、多層次的復雜數(shù)據(jù)，在心腦血管疾病的實踐應用中取得了探索性研究成果[54]。

各研究方法有其各自的優(yōu)缺點，中醫(yī)癥狀、體征及與證候之間的關聯(lián)具有復雜性，聚類分析、主成分分析等現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計方法可將具有內(nèi)在關聯(lián)的癥狀及體征加以歸類，其合理應用能夠提高肺癌辨證的規(guī)范性和準確性，對肺癌證候現(xiàn)代化研究也有積極地促進作用，但在主次癥劃分、證型命名等方面缺乏客觀性和標準性，且指標的聚類較機械化，同一癥狀指標只能聚為一類，這與臨床實際不符，可能導致結(jié)果偏倚；貝葉斯網(wǎng)絡可從整體分析數(shù)據(jù)的關聯(lián)情況，而其單向性、因果性特點，對于處理繁雜的證候研究有一定局限；Logistic回歸分析對樣本數(shù)量有一定要求；因子分析要求數(shù)據(jù)為正態(tài)分布。因此多種方法結(jié)合運用可能能夠彌補單一方法的不足及適應中醫(yī)證候復雜性的特點，提高結(jié)果的準確性[55-56]。

4 問題及展望

肺癌正嚴重威脅著人們的生命健康，由于復雜的生物學特性和證候研究方法的不完善等，其中醫(yī)證候分類具有多樣化的特點[57]。目前肺癌的中醫(yī)證候等相關研究廣泛開展，并且隨著其他學科的發(fā)展不斷增添新內(nèi)容，證候規(guī)范化一直是肺癌證候研究的重點和難題。

綜上，肺癌的證候研究中還存在諸多亟待解決的問題。(1)對肺癌證候分布與病理分型之間的相關性尚無統(tǒng)一認識；(2)各研究辨證分型分散，無明確統(tǒng)一的辨證標準，無統(tǒng)一規(guī)范的證型名稱，如各研究或采用單一證型如氣虛證、陰虛證，或采用復合證型如氣陰兩虛證、氣滯血瘀證，或采用先辨單一證型再辨復合證型的分型方式；此外，對于同一證型有不同的表達，如氣血淤滯證、氣滯血瘀證和瘀阻肺絡證，這對于開展多中心、大樣本的證候調(diào)查研究是一定的阻礙；(3)不同的研究方法有其各自的特點及缺陷，可將多種研究方法的結(jié)合應用納入中醫(yī)證候的研究，以提高結(jié)果的可靠性；(4)量表的設計與術(shù)語規(guī)范化、證候診斷標準規(guī)范化是息息相關的，都是證候規(guī)范化的重要環(huán)節(jié)，量表設計還需注意條目量化分級標準的科學化和統(tǒng)一、樣本選取以及臨床適用性等問題；(5)證候規(guī)范化是現(xiàn)代化的必要前提[58]，是科學研究的基礎[33],肺癌證候研究的重心與焦點仍在證候規(guī)范化研究，否則相關研究的結(jié)論將無法避免偏倚。

應當結(jié)合現(xiàn)代科學技術(shù)發(fā)展成果、多學科相關知識及其他疾病證候研究的成果，制定出具有廣泛認可度的肺癌證型判定規(guī)范，以期肺癌證候的規(guī)范化和現(xiàn)代化研究有所突破和進展，在此基礎上開展多中心、前瞻性、大規(guī)模的臨床研究將更有意義，這需要眾多具有豐富經(jīng)驗的臨床工作者、研究者及相關學科和領域?qū)＜业膮f(xié)作努力。