王一帆 邢佳 王嘉麟 呂麗佳 徐薇薇 趙欣然

慢性失眠癥已成為現(xiàn)代人的常見(jiàn)疾病之一，長(zhǎng)期慢性失眠患者處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，常存在日間功能障礙和軀體癥狀。慢性失眠癥的治療方法包括心理治療、藥物治療、中醫(yī)藥治療和物理治療[1]。《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[1]推薦方案是以心理治療為主，首推失眠的認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I)輔以催眠藥物。中醫(yī)自古有失眠的有效治療方法，且無(wú)明顯副作用。隨著人們對(duì)中醫(yī)藥認(rèn)可度的增加，不少患者主動(dòng)尋求中醫(yī)藥的治療。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)溫膽湯加減方治療痰熱證失眠療效顯著，無(wú)成癮性、戒斷反應(yīng)等副作用，部分患者在改善失眠的同時(shí)血脂有降低現(xiàn)象。因此設(shè)計(jì)研究方案，以溫膽湯加減方結(jié)合CBT-I為治療方案，對(duì)照以艾司唑侖結(jié)合CBT-I治療，觀察溫膽湯組療效能否優(yōu)于艾司唑侖組，初步探索其顯效的機(jī)制，并觀察其對(duì)血脂的影響，以期為臨床慢性失眠癥的治療提供一種中醫(yī)結(jié)合CBT-I的療法。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究采用前瞻、隨機(jī)對(duì)照、研究者職責(zé)隔離盲法的研究設(shè)計(jì)，選取2019年10月至2021年4月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院康復(fù)科就診及門(mén)診招募的痰熱證失眠患者60例，使用SAS軟件生成隨機(jī)數(shù)字表將患者分為治療組30例和對(duì)照組30例。治療組脫落2例，剩余28例，其中男14例，女14例；年齡22～68歲，平均(44.64 ± 15.34)歲；病程3月～1年8例，1～5年11例，5～10年3例，10年以上6例。對(duì)照組脫落3例，剩余27例，其中男8例，女19例；年齡24～69歲，平均(51.07 ± 14.65)歲；病程3月～1年6例，1～5年10例，5～10年5例，10年以上6例。兩組患者在性別比、年齡、病程等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(受理號(hào)：2019-03-30.01)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900024942)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)同時(shí)符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中慢性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]、2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)診療指南》中“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中不寐痰熱擾心證診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]者；(2)年齡為18周歲至70周歲；(3)無(wú)嚴(yán)重軀體疾病者；(4)認(rèn)知功能正常者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并有重型精神病者或有焦慮、抑郁障礙患者；(2)藥物依賴或酒依賴者；(3)妊娠及哺乳期患者；(4)預(yù)計(jì)生存期小于6個(gè)月者；(5)治療期間合并使用其他中藥制劑、降脂藥物或精神類(lèi)藥物者；(6)近一月內(nèi)使用降脂藥物者；(7)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評(píng)分≥14分或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)(17項(xiàng))評(píng)分≥17分者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)因不能耐受的不良反應(yīng)而退出；(2)伴發(fā)其他疾病，不能繼續(xù)治療；(3)治療無(wú)效或加重，不愿繼續(xù)治療；(4)認(rèn)知行為療法少于3次，或藥物治療少于每周3次。

1.5 治療方法

治療組和對(duì)照組均進(jìn)行CBT-I。CBT-I包括睡眠衛(wèi)生教育和睡眠限制療法。

睡眠衛(wèi)生教育：(1)在安靜、黑暗的舒適睡眠環(huán)境里就寢；(2)下午至睡前不喝咖啡、酒和茶，睡前3～4小時(shí)不抽煙；(3)食飲有節(jié)，不要過(guò)飽或過(guò)饑的睡覺(jué)；(4)起居定時(shí)，假期也不例外；(5)日間根據(jù)自身情況做適量的有氧運(yùn)動(dòng)，豐富業(yè)余生活；(6)自覺(jué)睡不著時(shí)，起床離開(kāi)睡眠環(huán)境，做一些舒緩的活動(dòng)，困了再回到床上睡；(7)白天不要睡覺(jué)，積攢睡眠動(dòng)力；(8)不管前一天晚上睡的如何，白天正常工作生活，不去想睡眠的事。睡眠限制療法：通過(guò)限制在床上的睡眠機(jī)會(huì)來(lái)提高睡眠效率，治療失眠。具體做法：(1)先記錄1周的睡眠日記，了解基本睡眠情況；(2)根據(jù)日記計(jì)算出受試者每晚的平均睡眠時(shí)間、在床時(shí)間和睡眠效率(睡眠時(shí)間/在床時(shí)間的百分比)；(3)根據(jù)受試者的睡眠時(shí)間計(jì)算在床時(shí)間，計(jì)算方法為睡眠時(shí)間/理想睡眠效率(>90%)，注意在床時(shí)間需不少于5小時(shí)；(4)本研究期望達(dá)到的結(jié)果是受試者睡眠效率在80%以上，并且自覺(jué)睡眠時(shí)間足夠；若受試者睡眠效率高于90%，但覺(jué)得睡眠時(shí)長(zhǎng)不夠，下周提前15～30分鐘睡覺(jué)；若受試者睡眠效率小于80%，需晚15～30分鐘睡覺(jué)；每周根據(jù)上周的情況調(diào)整；(5)通過(guò)周期的調(diào)整達(dá)到理想睡眠時(shí)間和睡眠效率，注意需固定起床時(shí)間。

治療組使用康仁堂公司的配方顆粒，處方：半夏9 g、陳皮18 g、枳實(shí)12 g、竹茹12g 、甘草6 g、大棗6 g、生姜6 g、茯苓10 g、柴胡12 g、黃芩9 g、黃連6 g、青蒿10 g、桔梗10 g、廣藿香15 g，每日1劑，共治療4周。對(duì)照組服用山東信誼制藥有限公司的魯平(艾司唑侖片，批號(hào)：200619)，規(guī)格1 mg，睡前按需服用，藥片完整吞服勿咀嚼，共治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 在治療前、治療1周、2周、4周及治療完成4周、12周采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、睡眠狀況自評(píng)量表(self-rating scale of sleep，SRSS)紙質(zhì)版進(jìn)行測(cè)評(píng)；有效率(參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于失眠癥治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5])；治療前后評(píng)估HAMA、HAMD、自擬中醫(yī)痰熱癥狀觀察量表評(píng)分；記錄受試者在服藥過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.6.2 血清神經(jīng)遞質(zhì) 治療前后抽取患者外周靜脈血2 mL，經(jīng)離心靜置后分離血清，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、褪黑激素(melatonin，MT)水平。

1.6.3 血脂 治療前后抽取患者外周靜脈血2 mL，由北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心采用全自動(dòng)化生化分析儀測(cè)定血脂總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c)水平。

1.7 質(zhì)量控制

為了保證研究的順利進(jìn)行，臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)前課題組召開(kāi)臨床培訓(xùn)會(huì)，對(duì)臨床研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。對(duì)課題實(shí)施方案及各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行重點(diǎn)培訓(xùn)，使每個(gè)臨床研究人員熟悉掌握研究過(guò)程和具體實(shí)施細(xì)則，以提高研究人員的內(nèi)部觀察一致性，保證臨床研究結(jié)論的可靠性。項(xiàng)目相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)貫穿試驗(yàn)全過(guò)程，課題負(fù)責(zé)人和研究員可根據(jù)情況增加培訓(xùn)內(nèi)容，如對(duì)試驗(yàn)薄弱環(huán)節(jié)的培訓(xùn)、更新方案的培訓(xùn)和各種有因培訓(xùn)。

課題負(fù)責(zé)人定期對(duì)本研究進(jìn)行監(jiān)查，確認(rèn)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案及相關(guān)法規(guī)要求相符。監(jiān)查內(nèi)容包括：(1)研究文件冊(cè)完成和更新情況；(2)知情同意書(shū)簽署情況；(3)研究原始資料核對(duì)；(4)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生、處理和報(bào)告情況等。

1.8 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

原始數(shù)據(jù)存放于特定的檔案室，由專人負(fù)責(zé)管理。使用Microsoft Office Excel 2016軟件，根據(jù)病例報(bào)告表內(nèi)容，由兩位研究人員分別獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)。在全部研究對(duì)象數(shù)據(jù)完成錄入后，2周內(nèi)完成全部剩余數(shù)據(jù)疑問(wèn)并凍結(jié)研究數(shù)據(jù)，不再允許研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)修改，保證研究數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。

表1 兩組痰熱證失眠患者PSQI總分比較分)

表2 兩組痰熱證失眠患者的總有效率比較

表3 兩組失眠患者的SRSS總分比較分)

2 結(jié)果

2.1 兩組失眠患者PSQI總分比較

經(jīng)混合模型統(tǒng)計(jì)，比較4種模型擬合資料情況的AIC值，發(fā)現(xiàn)UN模型擬合資料較好，故按照UN協(xié)方差結(jié)構(gòu)模型計(jì)算結(jié)果。組間比較，兩組在治療前PSQI評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療組評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較，治療期間治療組呈持續(xù)下降趨勢(shì)(P<0.05); 對(duì)照組自第二周起呈下降趨勢(shì)，隨訪期間兩組比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組失眠患者總有效率比較

治療4周后，比較兩組失眠患者的有效率。治療組總有效率85.7%；對(duì)照組總有效率74.1%。兩組差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.16，P=0.28>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組失眠患者SRSS總分比較

經(jīng)混合模型統(tǒng)計(jì)，UN模型擬合資料較好，使用UN模型計(jì)算結(jié)果。組間比較，治療前兩組無(wú)明顯差異(P>0.05)，提示兩組數(shù)據(jù)具有可比性。治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較，治療期間兩組呈持續(xù)下降趨勢(shì)(P<0.05)，隨訪期間兩組均無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組失眠患者HAMA、HAMD評(píng)分比較

組間比較，治療前后兩組之間HAMA、HAMD評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)。組內(nèi)比較，兩組HAMA、HAMD評(píng)分均呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組痰熱證失眠患者的HAMA、 HAMD評(píng)分比較分)

2.5 兩組失眠患者自擬中醫(yī)痰熱癥狀觀察量表比較

組間比較，治療前兩組之間無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后有明顯差異(P<0.05)。組內(nèi)比較，兩組自擬中醫(yī)痰熱癥狀觀察量表評(píng)分均呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)表5。

表5 兩組痰熱證失眠患者自擬中醫(yī)痰熱 癥狀觀察量表比較分)

2.6 兩組失眠患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組受試者共報(bào)告不良反應(yīng)3例，治療組未報(bào)告不良反應(yīng)，對(duì)照組報(bào)告不良反應(yīng)3例，訴頭昏2例，乏力1例，囑其增加日間光照和運(yùn)動(dòng)量。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(χ2=3.29，P=0.07> 0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組痰熱證失眠患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.7 兩組失眠患者血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)比較

組間比較，治療后治療組5-HT、GABA、MT濃度均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組Glu濃度比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。組內(nèi)比較，兩組5-HT、Glu、GABA、MT療后均有升高(P<0.05)。見(jiàn)表7。

2.8 兩組失眠患者血脂指標(biāo)比較

組間比較，兩組血脂指標(biāo)TC、TG、HDL-c、LDL-c治療前后均未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)。組內(nèi)比較，對(duì)照組HDL-c治療后高于治療前(P<0.05)，其他指標(biāo)未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表8。

3 討論

近年來(lái)痰熱證型的失眠有增加趨勢(shì)，文獻(xiàn)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。張文華等[6]基于古今醫(yī)案云平臺(tái)(V1.5.7)及共享醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)的失眠醫(yī)案證型頻次研究發(fā)現(xiàn)痰熱內(nèi)擾證居首位。杜琳琳[7]統(tǒng)計(jì)了江蘇省中醫(yī)院腦病門(mén)診2016年10月至2018年10月333例失眠患者的病機(jī)證素，發(fā)現(xiàn)痰熱證占比最高，達(dá)53.15%。痰熱證失眠增加的趨勢(shì)可能與現(xiàn)代人生活節(jié)奏加快，飲食不規(guī)律且嗜食肥甘厚味，長(zhǎng)期久坐缺乏運(yùn)動(dòng)有關(guān)。嗜食肥甘，痰濁內(nèi)生，加之情志不舒，氣機(jī)運(yùn)行不暢，郁而化熱，痰熱擾心而致失眠，可使用溫膽湯加減方治療失眠。

本研究所用溫膽湯加減方為在《三因方》溫膽湯基礎(chǔ)上加青蒿、桔梗、廣藿香、柴胡、黃芩、黃連而成。方中半夏、竹茹、柴胡化痰降逆，清熱和胃，止嘔除煩；枳實(shí)、陳皮、茯苓健脾理氣，利濕化痰；黃連、黃芩、青蒿辛開(kāi)苦降，加強(qiáng)清熱滌痰之力；桔梗、藿香、生姜溫中化痰，制約清熱藥的寒涼之性；大棗、甘草補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神，調(diào)和諸藥。諸藥并用，共奏清熱化痰，除煩安神之功。

本研究結(jié)果顯示，溫膽湯加減方組在降低PSQI總分、SRSS評(píng)分方面顯著低于艾司唑侖組，提示溫膽湯加減方可以改善痰熱失眠患者的睡眠質(zhì)量，主觀療效優(yōu)于艾司唑侖。本研究發(fā)現(xiàn)隨訪期兩組受試者均能保持良好的睡眠效果，遠(yuǎn)期療效相當(dāng)。溫膽湯加減方治療痰熱證失眠的臨床研究未見(jiàn)觀察遠(yuǎn)期療效的文獻(xiàn)。慢性失眠癥容易復(fù)發(fā)，因此遠(yuǎn)期療效的觀察應(yīng)受到臨床研究者的重視。本研究治療組與對(duì)照組均聯(lián)合了認(rèn)知行為療法，單純使用CBT-I[8]和疊加CBT-I[9]均對(duì)慢性失眠癥有良好的遠(yuǎn)期療效，因此本研究觀察到的兩組患者均能保持遠(yuǎn)期療效可能與使用CBT-I有關(guān)。不良反應(yīng)方面，溫膽湯加減方組未報(bào)告不良反應(yīng)，艾司唑侖組報(bào)告頭昏2例，乏力1例。臨床上溫膽湯加減方廣泛應(yīng)用于焦慮抑郁的研究中[10-11]。艾司唑侖作為常用的鎮(zhèn)靜安眠藥物，有較好的抗焦慮抑郁作用[12-13]。本研究提示溫膽湯加減方和艾司唑侖在改善睡眠的同時(shí)均能降低HAMA、HAMD評(píng)分，且療效相當(dāng)。

表7 兩組痰熱證失眠患者血清神經(jīng)遞質(zhì)濃度比較

表8 兩組痰熱證失眠患者血脂指標(biāo)比較

本研究對(duì)溫膽湯加減方治療失眠的機(jī)制進(jìn)行了初步探索。研究結(jié)果提示，溫膽湯加減方和艾司唑侖均能提高受試者外周血清Glu、GABA、MT、5-HT濃度，在提高5-HT、GABA、MT濃度方面溫膽湯組優(yōu)于艾司唑侖組，在提高Glu濃度方面兩組療效相當(dāng)，提示溫膽湯加減方和艾司唑侖均能上調(diào)外周神經(jīng)遞質(zhì)改善睡眠。GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA的增加與慢波睡眠延長(zhǎng)有關(guān)。Glu是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，兩者通過(guò)Glu / GABA-谷氨酰胺代謝環(huán)路進(jìn)行循環(huán)，共同維持睡眠—覺(jué)醒周期[14]。5-HT是重要的單胺類(lèi)中樞神經(jīng)遞質(zhì)，參與睡眠—覺(jué)醒機(jī)制的調(diào)節(jié)，對(duì)慢波睡眠的發(fā)生和維持起著重要作用，也是焦慮、抑郁的重要調(diào)控遞質(zhì)[15]。MT是松果體分泌的激素之一，是晝夜節(jié)律調(diào)控的重要激素，用于睡眠時(shí)相的調(diào)節(jié)，也參與人體多種代謝的調(diào)節(jié)[16]。提示溫膽湯加減方和艾司唑侖均能通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)方式改善睡眠，且溫膽湯組優(yōu)于艾司唑侖組。

本研究探索了溫膽湯加減方對(duì)血脂的改善作用。睡眠不足會(huì)通過(guò)多種途徑影響脂代謝，引起血脂的異常[17-18]。本研究中發(fā)現(xiàn)艾司唑侖組在治療后HDL-c升高，高于溫膽湯組，其余指標(biāo)兩組均未見(jiàn)明顯異常。本研究組處方以清熱化痰為主，主要針對(duì)痰熱擾心失眠病機(jī)立方，未顯示溫膽湯加減方對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用，可能與組方及用藥時(shí)間有關(guān)。此外，本研究得出溫膽湯加減方可提高受試者外周MT濃度，研究發(fā)現(xiàn)MT可明顯降低TC、LDL-c、TG水平，升高HDL-c濃度[19-20]。大膽猜測(cè)溫膽湯可能通過(guò)上游MT參與脂代謝的調(diào)節(jié)，但存在劑量和時(shí)間的依賴性，需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

本研究顯示溫膽湯加減方治療慢性失眠癥有效，在改善主觀睡眠體驗(yàn)的同時(shí)可改善情緒狀態(tài)。其在治療失眠的機(jī)制方面可能是上調(diào)5-HT、Glu、GABA、MT，但沒(méi)有充足的證據(jù)可支持溫膽湯能降低痰熱失眠受試者的血脂情況。