王靈敏 鄧?yán)蚶?王昕怡 李婷婷 郝逗逗 李鑫 梅凱 劉葭 吳清

芙蓉方(木芙蓉葉、大黃、黃連、澤蘭、關(guān)黃柏、黃芩、冰片)為北京中醫(yī)醫(yī)院名老中醫(yī)趙炳南的經(jīng)驗(yàn)方，臨床廣泛應(yīng)用于治療瘡瘍腫毒之熱毒蘊(yùn)結(jié)證[1]。本方作為院內(nèi)制劑使用時(shí)，現(xiàn)有劑型為油脂型軟膏，其制備及使用過程中存在有效成分利用度低、軟膏油膩性強(qiáng)、易污染衣物、患者順應(yīng)性差等問題。基于O/W乳劑型軟膏具有易清洗、易涂布、無油膩性、性質(zhì)穩(wěn)定，且藥物釋放、穿透較快的特點(diǎn)[2]，使用乳劑型軟膏代替油脂型軟膏，可以改善患者使用時(shí)的油膩感，對(duì)提高其作用療效和改善患者用藥依從性方面具有重要意義。

流變學(xué)是研究材料流動(dòng)及變形規(guī)律的科學(xué)，可以借助流變儀及質(zhì)構(gòu)儀獲得材料隨應(yīng)力、應(yīng)變、溫度和時(shí)間的變化所產(chǎn)生的變形、流動(dòng)等力學(xué)變化曲線，從而求得材料的黏彈性、稠度、硬度、涂布性等流變物理特性參數(shù)[3-4]。由于乳膏劑的主觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，無法客觀科學(xué)地對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定，引入流變學(xué)指標(biāo)輔助主觀評(píng)分作為篩選指標(biāo)，可以客觀、統(tǒng)一地評(píng)價(jià)乳膏劑質(zhì)量。綜上，本文在文獻(xiàn)篩選及預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上選取了乳膏的基本處方，以Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)確定各輔料用量，結(jié)合D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，并對(duì)其進(jìn)行流變學(xué)研究，建立流變參數(shù)物理指紋圖譜，為制備質(zhì)量穩(wěn)定的芙蓉膏奠定了良好的基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

Mettler AE 240型萬分之一電子天平(梅特勒托利多儀器上海有限公司)；JY20002電子天平(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司)；BT 125D電子分析天平(北京賽多利斯公司)；RE-501型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(北京神泰偉業(yè)儀器設(shè)備有限公司)；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(北京科偉永興儀器有限公司)；C-MAG HS4型加熱磁力攪拌器(艾卡儀器設(shè)備有限公司)；TMS-PRO物性分析儀(美國(guó)FTC公司)；RheoWin HAAKE Viscotester IQ Air型流變儀[賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司]。

1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

芙蓉方濃縮液(0.8 g生藥/g；實(shí)驗(yàn)室自制：黃連、關(guān)黃柏加10倍60%乙醇，大黃、木芙蓉葉、黃芩、澤蘭加8倍70%乙醇，分別回流提取2次，每次2小時(shí)，減壓濃縮備用)；芙蓉膏(實(shí)驗(yàn)室自制)；黃連(批號(hào)：90531001)、關(guān)黃柏(批號(hào)：93870401)、大黃(批號(hào)：96261101)、澤蘭(批號(hào)：93260901)、黃芩(批號(hào)：90551001)，均購(gòu)于北京三和藥業(yè)有限公司；木芙蓉葉(北京仟草中藥飲片有限公司，批號(hào)：180502006)；冰片(北京鶴延齡藥業(yè)發(fā)展有限公司，批號(hào)：1803110)；白凡士林(南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20170704)；尼泊金乙酯(生工生物工程股份有限公司，批號(hào)：MC1205S2011J)；液體石蠟(批號(hào)：20200325)、十八醇(批號(hào)：20190822)、單硬脂酸甘油酯(批號(hào)：20200603)、硬脂酸(批號(hào)：20200923)、Tween-80(批號(hào)：20191010)、Span-80(批號(hào)：20200402)、丙三醇(批號(hào)：20170912)，均購(gòu)自天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所。

2 方法與結(jié)果

2.1 基本處方及制備方法

本文經(jīng)查閱文獻(xiàn)[5-7]及前期預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，確定乳膏的基本處方為：2.0 g硬脂酸、6.0 g單硬脂酸甘油酯、4.0 g液體石蠟、2.0 g白凡士林、4.0 g十八醇、8.0 g甘油、3.0 g Tween-80、0.5 g Span-80、0.06 g尼泊金乙酯、40.5 g芙蓉方濃縮液(0.8 g生藥/g)。

制備方式[8-9]：將水相(Tween-80、Span-80、甘油、尼泊金乙酯)加熱至85℃，與大黃、木芙蓉葉、澤蘭、黃芩提取液混合均勻；將油相(硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、十八醇)加熱至相同溫度，與黃連、關(guān)黃柏提取液混合均勻；再將水相邊加邊攪拌倒入油相中，以300 r/分鐘轉(zhuǎn)速乳化15分鐘(85℃)，常溫下繼續(xù)攪拌，待溫度降至約40℃時(shí)，加入適量乙醇溶解的冰片，繼續(xù)攪拌至冷卻即得。

2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

2.2.1 主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研及2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[10]中乳膏劑項(xiàng)下的規(guī)定，乳膏劑應(yīng)均勻細(xì)膩，具有適當(dāng)?shù)酿こ矶惹乙子谕坎?，由此建立了以外觀、涂展性、穩(wěn)定性為主的乳膏主觀評(píng)分規(guī)則，具體包括外觀性狀、涂展性、離心穩(wěn)定性、耐寒穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性，每項(xiàng)10分，其中離心是否分層最能反映乳膏的貯存穩(wěn)定性，因此將離心穩(wěn)定性的權(quán)重系數(shù)設(shè)為0.3，乳膏劑一般不受低溫影響，因此將耐寒穩(wěn)定性的權(quán)重系數(shù)設(shè)為0.1，剩余三項(xiàng)的權(quán)重系數(shù)均設(shè)為0.2。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]見表1。

2.2.2 物理特性參數(shù)測(cè)定 質(zhì)構(gòu)儀是一種多功能物性分析儀，可通過壓縮、穿刺、剪切及拉伸等多種測(cè)試模式，表征材料的硬度、黏附性、彈性、內(nèi)聚性等多種流變性能指標(biāo)[12]。本文通過探頭篩選、測(cè)試距離考察及方法精密度、重復(fù)性測(cè)試，確定了質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試乳膏時(shí)的參數(shù)：測(cè)試探頭為錐角90°的錐形探頭、測(cè)試距離7 mm、測(cè)前高度30 mm、測(cè)試速度60 mm/分鐘、測(cè)試后速度 600 mm/分鐘、感應(yīng)力50 N、觸發(fā)力0.075 N、采樣頻率1000 Hz，該方法穩(wěn)定可行，可用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)中對(duì)芙蓉膏進(jìn)行質(zhì)構(gòu)特性測(cè)試。

2.3 輔料用量確定

以單因素實(shí)驗(yàn)評(píng)分結(jié)果為依據(jù)，每因素取兩水平(硬脂酸0.00 g、8.00 g，單硬脂酸甘油酯0.00 g、4.00 g，液體石蠟0.00 g、6.00 g，白凡士林2.00 g、6.00 g，十八醇4.00 g、8.00 g，甘油4.00 g、12.00 g，復(fù)合乳化劑2.50 g、5.50 g)，其中復(fù)合乳化劑為Tween-80與Span-80質(zhì)量比7∶1。采用Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(n=12)考察各輔料對(duì)芙蓉膏的外觀、穩(wěn)定性及硬度、黏度等物理特性是否具顯著性影響。實(shí)驗(yàn)安排見表2，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3，方差分析結(jié)果見圖1。

以主觀評(píng)分為主，硬度、黏度等質(zhì)構(gòu)評(píng)分為輔，由圖1可固定對(duì)結(jié)果無顯著影響的因素，即4.00 g白凡士林、8.00 g十八醇、12.00 g甘油；而硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、復(fù)合乳化劑為影響芙蓉膏質(zhì)量的主要因素。

表1 乳膏主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)安排

表3 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果

續(xù)表

圖1 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)影響因素顯著性分析圖

2.4 優(yōu)化芙蓉膏處方

選取影響芙蓉膏質(zhì)量的四個(gè)主要因素作為考察對(duì)象，以單因素實(shí)驗(yàn)較高綜合評(píng)分為依據(jù)，設(shè)定四個(gè)因素在高低兩個(gè)水平對(duì)應(yīng)的值(硬脂酸2.00 g、6.00 g，單硬脂酸甘油酯0.00 g、4.00 g，液體石蠟0.00 g、4.00 g，復(fù)合乳化劑2.50 g、5.50 g，提取液35.58 g、40.50 g)。運(yùn)用Design-Expert軟件，進(jìn)行D-最優(yōu)混料實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)化芙蓉膏處方(固定除白凡士林、十八醇及甘油后的芙蓉膏基質(zhì)總量為46.00 g)。實(shí)驗(yàn)安排見表4，評(píng)分結(jié)果見表5。

2.4.1 模型擬合 應(yīng)用Design-Expert 11.0軟件，對(duì)綜合評(píng)分結(jié)果進(jìn)行模型擬合，二項(xiàng)式模型的P為0.0087，失擬度為0.5579，表明所建立的方程具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。擬合結(jié)果為Y= 4.73X1+4.08X2+7.86X3+0.3782X4+5.56X5+3.44X1X2-3.78X1X3+16.87X1X4+8.92X1X5-0.4249X2X3+22.02X2X4+6.51X2X5+9.77X3X4+4.52X3X5+15.04X4X5(R2= 0.8699，X1、X2、X3、X4、X5代表因素A、B、C、D、E)，說明該模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，方程擬合度良好。

表4 D-最優(yōu)混料實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)安排

表5 D-最優(yōu)混料實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)分 (n=5，分)

2.4.2 最優(yōu)基質(zhì)處方及驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 采用Design-Expert 11.0中Numerical功能，設(shè)定綜合評(píng)分的理想響應(yīng)值為最大，得到預(yù)測(cè)的最優(yōu)組合為：3.14 g硬脂酸，1.30 g單硬脂酸甘油酯，0.00 g液體石蠟，4.00 g白凡士林，8.00 g十八醇，12.00 g甘油，4.19 g乳化劑(3.67 g Tween-80，0.52 g Span-80)，37.37 g提取液。

為了檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目煽啃砸约败浖O(shè)計(jì)給出的最優(yōu)組合預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的差異，根據(jù)所得最優(yōu)組合制備3批樣品進(jìn)行驗(yàn)證，三批樣品的綜合評(píng)分分別為8.60、8.70、8.60，與預(yù)測(cè)值8.30相近，說明軟件預(yù)測(cè)的模型可靠，表明D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)乳膏基質(zhì)的最優(yōu)配比。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)中觀察到最終制備得到的乳膏外觀均勻細(xì)膩，涂展性良好，穩(wěn)定性考察結(jié)果表明乳膏內(nèi)部結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。

2.5 流變特性評(píng)價(jià)

乳膏劑的流變學(xué)評(píng)價(jià)中常借助流變儀進(jìn)行穩(wěn)態(tài)剪切流動(dòng)試驗(yàn)、動(dòng)態(tài)剪切流動(dòng)試驗(yàn)及蠕變測(cè)試來描述乳膏的屈服應(yīng)力、觸變性以及黏彈性等；借助質(zhì)構(gòu)儀描述人手使用乳膏時(shí)的觸感[4, 13]。其中穩(wěn)態(tài)剪切流動(dòng)試驗(yàn)主要是測(cè)定黏度函數(shù)和第一法向應(yīng)力差函數(shù)；動(dòng)態(tài)剪切流動(dòng)是對(duì)材料施加正弦剪切應(yīng)變(或應(yīng)力)作為動(dòng)態(tài)響應(yīng)加以測(cè)定，主要測(cè)定溶液的損耗模量和存儲(chǔ)模量等[14]；蠕變測(cè)試是記錄材料的形變隨時(shí)間的變化，以表征材料的觸變性及抗結(jié)構(gòu)破壞的能力。本實(shí)驗(yàn)取適量芙蓉膏置于流變儀的平板模具上，采用C35 2°/Ti型轉(zhuǎn)子，設(shè)置流變儀的轉(zhuǎn)子與底座間隙為0.1 mm，對(duì)芙蓉膏進(jìn)行穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)、動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)及蠕變測(cè)試。

2.5.1 穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn) 在溫度25 ℃，剪切速率0.1 s-1～ 50 s-1間，對(duì)芙蓉膏進(jìn)行穩(wěn)態(tài)剪切速率(γ)掃描，測(cè)定剪切黏度(η)及剪切應(yīng)力(τ)隨剪切速率的變化情況，見圖2。

圖2 芙蓉膏穩(wěn)態(tài)剪切流變曲線圖

將圖2流變曲線中γ與τ數(shù)據(jù)進(jìn)行Ostwald-de Wale冪律方程τ= K·γn擬合(K為稠度系數(shù)，表征流體的黏稠度；n為非牛頓系數(shù)，表征材料偏離牛頓流體特性的程度，n<1為假塑性流體，n>1為脹流體，n=1為牛頓流體)，得擬合方程τ= 289.7·γ0.1818(R2= 0.9612)，表明芙蓉膏較黏稠，屬于假塑性流體，具有剪切變烯的特性，利于制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)的灌裝、涂抹。從圖2中可以看出黏度隨剪切速率增大呈下降趨勢(shì)，進(jìn)一步證明芙蓉膏具有剪切變稀的特性。

2.5.2 動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn) 應(yīng)變(γ)掃描：在溫度25℃，頻率1 Hz，應(yīng)變0.001～1內(nèi)，對(duì)芙蓉膏作動(dòng)態(tài)剪切應(yīng)變掃描，測(cè)定儲(chǔ)存模量(G′)、損耗模量(G″)、相位角(δ)、復(fù)數(shù)粘度(|η*|)隨γ變化情況，見圖3，以此確定芙蓉膏的線性黏彈區(qū)(LVR)[15]，為其他動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)提供合適的應(yīng)變條件。結(jié)果表明，芙蓉膏的LVR為0.1%～1%，當(dāng)γ(%)> 1%時(shí)，芙蓉膏開始產(chǎn)生屈服，G′和G″開始急劇大幅度下降，且G′相較G″下降幅度大，δ急劇上升且大于45°，此時(shí)樣品性質(zhì)以黏性特征為主。|η*|隨形變的增大而下降，代表芙蓉膏具有剪切變烯的特性，且隨著形變的不斷增大，其由彈性特征轉(zhuǎn)變?yōu)橐责ば蕴卣鳛橹鳌?/p>

圖3 芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切應(yīng)變掃描圖

頻率(f)掃描：依據(jù)確定的LVR，固定應(yīng)變?chǔ)? 0.003，在溫度25 ℃，頻率0.1 Hz～ 50 Hz內(nèi)，對(duì)芙蓉膏進(jìn)行動(dòng)態(tài)剪切頻率掃描，測(cè)定G′、G″及|η*|隨f的變化情況，見圖4。結(jié)果表明，隨著f增大，芙蓉膏的G′及G″呈逐步上升的趨勢(shì)，G′較G″上升幅度大，且一直大于G″，說明芙蓉膏彈性性質(zhì)以及黏性性質(zhì)良好，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中可以保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。此外，|η*|隨f的增大逐漸下降，進(jìn)一步證明了芙蓉膏剪切變稀的性質(zhì)，與穩(wěn)態(tài)剪切實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。

圖4 芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切頻率掃描圖

溫度(T)掃描：在動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)中，固定測(cè)試頻率為1 Hz，應(yīng)變0.3%，以0.075 ℃/s的升溫速率在15 ℃～60 ℃范圍內(nèi)對(duì)芙蓉膏進(jìn)行溫度掃描，測(cè)定G′、G″及|η*|隨溫度的變化情況，見圖5。結(jié)果表明隨著溫度的上升，G′、G″及|η*|均呈下降的趨勢(shì)，這說明芙蓉膏在高溫剪切下其致密三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受到一定的破壞。在溫度15 ℃～60 ℃內(nèi)，G′始終大于G″，且G″下降的幅度更大，代表乳膏始終以固體性質(zhì)占主導(dǎo)地位。當(dāng)溫度高于50 ℃時(shí)，G′、G″及|η*|開始出現(xiàn)急劇下降的現(xiàn)象，說明芙蓉膏內(nèi)部結(jié)構(gòu)受高溫影響被破壞嚴(yán)重，提示芙蓉膏貯存溫度應(yīng)在50 ℃以下。|η*|隨著溫度的升高而減小，這可能是因?yàn)榈蜏叵路肿又g排列相對(duì)緊密，溫度升高加快了分子熱運(yùn)動(dòng)，分子間距增大，從而導(dǎo)致體系黏度下降。

圖5 芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切溫度掃描圖

2.5.3 蠕變測(cè)試 設(shè)定乳膏的測(cè)試應(yīng)力為50 N，施加應(yīng)力時(shí)間為300 s，回復(fù)時(shí)間為600 s，對(duì)芙蓉膏進(jìn)行蠕變性測(cè)試，得到形變關(guān)于時(shí)間的函數(shù)，見圖6。結(jié)果顯示撤去應(yīng)力后，乳膏的形變有所回復(fù)，但是無法完全回復(fù)，說明芙蓉膏觸變性較強(qiáng)，在外界施加的力破壞了芙蓉膏內(nèi)部凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的情況下，乳膏結(jié)構(gòu)會(huì)難以恢復(fù)至初始狀態(tài)。試驗(yàn)后的芙蓉膏室溫下放置三天有液體析出，證明內(nèi)部結(jié)構(gòu)已發(fā)生改變。

2.6 物理指紋圖譜的建立

自制10批芙蓉膏，以其在流變儀動(dòng)態(tài)剪切模式下的黏彈性參數(shù)結(jié)合質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試所得物性參數(shù)(存儲(chǔ)模量、損耗模量、復(fù)數(shù)黏度、硬度、稠度、黏聚性、黏性指數(shù)、涂布性)，采用雷達(dá)圖繪制10批芙蓉膏的物理指紋圖譜，以相似度評(píng)價(jià)結(jié)果表征芙蓉膏的制備工藝穩(wěn)定性及可重復(fù)性。

2.6.1 10批芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn) 采用“2.5.2”項(xiàng)下應(yīng)變掃描方法，逐一對(duì)10批芙蓉膏進(jìn)行動(dòng)態(tài)剪切應(yīng)變掃描，測(cè)定G′、G″隨應(yīng)變的變化情況，以確定10批芙蓉膏的LVR，見圖7。結(jié)果顯示10批芙蓉膏的LVR為0.1%～1%。

圖6 芙蓉膏蠕變測(cè)試圖

圖7 10批芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切應(yīng)變掃描圖

依據(jù)確定的LVR，固定應(yīng)變?chǔ)? 0.003，采用 “2.5.2”項(xiàng)下頻率掃描方法，逐一對(duì)10批芙蓉膏進(jìn)行動(dòng)態(tài)剪切頻率掃描，G′及G″隨f的變化見圖8，|η*|隨f的變化見圖9。依據(jù)動(dòng)態(tài)剪切頻率試驗(yàn)，得到γ= 0.003、f= 0.1 Hz情況下，10批芙蓉膏G′、G″及|η*|，見表6。

表6 10批芙蓉膏G′、G″及|η*|測(cè)定值(f = 0.1 Hz)

圖8 10批芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切頻率掃描圖(γ= 0.003)

圖9 10批芙蓉膏動(dòng)態(tài)剪切頻率掃描圖(γ= 0.003)

2.6.2 10批芙蓉膏質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試試驗(yàn) 采用“2.2.2”項(xiàng)下質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試參數(shù)條件，測(cè)定10批芙蓉膏的硬度、黏度等物理特性，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)定兩次，取平均值，結(jié)果見表7。

表7 10批芙蓉膏質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試試驗(yàn)

2.6.3 芙蓉膏物理指紋圖譜的構(gòu)建 通過上述流變特性指標(biāo)的測(cè)定，選取8個(gè)物理參數(shù)構(gòu)建物理指紋圖譜，分別為存儲(chǔ)模量、損耗模量、復(fù)數(shù)黏度、硬度、稠度、黏聚性、黏性指數(shù)、涂布性，用來表征乳膏的內(nèi)部結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、黏彈性及涂展性等。為便于分析，將上述8個(gè)物理特性指標(biāo)實(shí)測(cè)值標(biāo)準(zhǔn)化至0～10范圍內(nèi)，各指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)化方法見表8。將指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)化，繪制10批芙蓉膏的物理指紋圖譜雷達(dá)圖(S1～S10)，取10批乳膏各指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)化后的參數(shù)平均值繪制雷達(dá)圖(R)，作為對(duì)照物理指紋圖譜，見圖10。

2.6.4 芙蓉膏物理指紋圖譜的相似度分析 將10批芙蓉膏的物理指紋圖譜與對(duì)照指紋圖譜進(jìn)行相似度分析，采用SPSS 19.0聚類分析中的夾角余弦計(jì)算方法計(jì)算相似度，相似度越接近于1，表明各批芙蓉膏的物理性質(zhì)越接近。結(jié)果可知，10批芙蓉膏之間的物理指紋圖譜相似度均大于0.950；與對(duì)照指紋圖譜相比，相似度分別為0.999、0.998、0.999、1.000、0.998、0.999、0.998、0.999、0.995、0.995，均大于0.990，表明各批芙蓉膏的流變特性差異較小，其流變特性較為穩(wěn)定，進(jìn)一步證明了芙蓉膏制備工藝的穩(wěn)定性。

表8 流變參數(shù)物理質(zhì)量指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)化方法

圖10 芙蓉膏物理指紋圖譜及對(duì)照指紋圖譜

3 討論

物理指紋圖譜是一種綜合表征粉體物理性質(zhì)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)[16]，在中藥粉體、藥用輔料、制劑成型工藝質(zhì)量評(píng)價(jià)和制劑處方設(shè)計(jì)中廣泛應(yīng)用[17]，但在中藥乳膏劑的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中應(yīng)用研究較少。因此，本研究采用物理指紋圖譜相似度結(jié)果評(píng)估不同批次乳膏劑物理性質(zhì)的一致性，可為中藥乳膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的完善提供新思路。物理指紋圖譜所包含的參數(shù)越多，則表征的信息越豐富，但是需要的時(shí)間、測(cè)試成本也越高。因此，選取關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)既可以獲取目標(biāo)信息，也可以節(jié)約成本。本研究選取了主要的8個(gè)流變學(xué)指標(biāo)(存儲(chǔ)模量、損耗模量、復(fù)數(shù)黏度、硬度、稠度、黏聚性、黏性指數(shù)、涂布性)繪制雷達(dá)圖，直觀展現(xiàn)芙蓉膏的整體流變性能。并以物理指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)估不同批次乳膏劑物理性質(zhì)的一致性，結(jié)果表明10批芙蓉膏之間的物理指紋圖譜相似度均大于0.950，與對(duì)照指紋圖譜相比相似度均大于0.990，證明芙蓉膏制備工藝的穩(wěn)定。

此外，本研究在乳膏劑處方優(yōu)化及工藝考察階段引入流變學(xué)指標(biāo)，輔助主觀評(píng)分作為篩選指標(biāo)，與僅采用主觀評(píng)分作為乳膏劑的篩選指標(biāo)相比，更加客觀、科學(xué)、合理。在流變學(xué)測(cè)試中，通過穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)說明芙蓉膏屬于假塑性流體，具有剪切變稀的特性，利于生產(chǎn)、灌裝、涂抹；通過動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)說明芙蓉膏在低頻及高頻下均穩(wěn)定，有利于存儲(chǔ)，且在50 ℃以下具有較好的抗高溫能力；蠕變測(cè)試說明芙蓉膏具有極強(qiáng)的觸變性。

綜上，本文通過對(duì)芙蓉方乳膏劑的處方優(yōu)化與流變學(xué)研究，為中藥乳膏劑的制備和質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了新的研究思路和方法。