肖雯雯綜述 陳國忠審校

過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)是易感個體暴露于環(huán)境中的致敏原經(jīng)免疫介導(dǎo)而引起的一種間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)。HP患病率隨氣候、職業(yè)暴露和環(huán)境暴露的區(qū)域差異而變化，文獻(xiàn)報道的隊列研究也很少，據(jù)報道，美國HP的發(fā)病率為(1.67～2.71)/10萬，年累積發(fā)病率為(1.28～1.94)/10萬[1],實際發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于此水平。新發(fā)間質(zhì)性肺病通過多學(xué)科討論近半數(shù)診斷為HP。既往根據(jù)HP病程的長短分為急性、亞急性和慢性。然而臨床實踐發(fā)現(xiàn)這種分類臨床難以界定，有一定人為因素，與病情進(jìn)展和預(yù)后不盡一致。

2020年美國胸科學(xué)會(ATS)、日本呼吸病學(xué)會(JRS)和拉丁美洲胸科協(xié)會(ALTA)共同制定發(fā)表成人HP診斷的國際性循證指南[2]，建立HP診斷的國際準(zhǔn)則，在HP定義、臨床影像、病理特征和分類等方面進(jìn)行充分闡述。纖維化是影響HP預(yù)后、選擇治療策略的重要因素。該指南根據(jù)肺部影像及病理有無纖維化的表現(xiàn)，傾向于將HP分為纖維化型HP(fibrotic HP,f-HP)和非纖維化型HP(non-fibrotic HP,nf-HP) 。該分類能夠客觀反映疾病的表現(xiàn)，并且與臨床病程和治療結(jié)局相關(guān)，對評估HP的預(yù)后起著重要作用。本文就纖維化型HP的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷及治療進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)

2020年ATS/JRS/ALTA制定的成人過敏性肺炎的指南提出，HP是一種具有不同臨床表現(xiàn)和結(jié)果的疾病，將影像學(xué)和/或組織病理學(xué)提示有纖維化的HP稱為f-HP。目前有文獻(xiàn)報道美國f-HP患病率(0.41～0.80)/10萬，1年累積發(fā)病率為(0.29～0.43)/10萬[1-2]，nf-HP患者在接觸致敏原后經(jīng)常復(fù)發(fā)并發(fā)展為纖維化，而f-HP患者預(yù)后較差。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，f-HP組的5年和10年累計病死率分別為47.8%和79.6%，遠(yuǎn)高于nf-HP組[3]。組織病理學(xué)和/或影像學(xué)提示纖維化是HP預(yù)后不良的因素之一，有研究表明，f-HP中位生存時間4.9～9.2年[4-5]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 致敏原和環(huán)境暴露 反復(fù)暴露于一種或多種致敏原，易感個體會發(fā)生HP。目前已證明引起HP的致敏原多達(dá)200余種，常見的致敏原來源于微生物、真菌、動物的蛋白質(zhì)抗原(如禽類抗原)，也可能是多糖或低分子量非蛋白質(zhì)化學(xué)品(如異氰酸酯)。Kongsupon等[6]通過系統(tǒng)回顧，將HP接觸源分為14 類，其中包括農(nóng)業(yè)、植物加工、木材、動物相關(guān)、食品、食品加工、金屬加工、聚合物、其他制造、化學(xué)品、霧化水、服務(wù)、廢物和污水、管樂器等，然而這并不是完整的致敏原清單。隨著研究進(jìn)一步深入，更多的致敏原會被發(fā)現(xiàn)。這些致敏原可能存在于工作場所及家庭等地方，隨著時間的推移和致敏原的多次接觸，在不同的環(huán)境下，相似的致敏原可能誘發(fā)不同類型的HP[7]，但發(fā)病不僅僅是與單一致敏原有關(guān)。致敏原作為誘發(fā)因素，遺傳或環(huán)境因素作為發(fā)病的危險因素，導(dǎo)致過度免疫反應(yīng)，最終引起肺泡、終末細(xì)支氣管和間質(zhì)的炎性反應(yīng)[8]。因接觸的抗原不同，HP又有多種不同的名稱，如暴露于發(fā)霉的干草或稻草引起的農(nóng)民肺(farmer’s lung)，暴露于羽毛灰塵和鳥糞引起的鳥類飼養(yǎng)員肺(bird breeder lung)等。

2.2 免疫失調(diào) 目前認(rèn)為HP最初由Ⅲ型超敏反應(yīng)介導(dǎo)，而后轉(zhuǎn)向Ⅳ型超敏反應(yīng)。急性HP常有職業(yè)或致敏原的接觸史，再次吸入同種致敏原后，先天免疫細(xì)胞將加工過的抗原呈遞給B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生免疫球蛋白，在肺泡間形成免疫復(fù)合物，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，促進(jìn)炎性細(xì)胞與滲出液在肺泡間質(zhì)積聚。HP患者出現(xiàn)Ⅳ型超敏反應(yīng)，通過T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)形成肉芽腫和間質(zhì)纖維化。在HP肺纖維化發(fā)展過程中，Th1細(xì)胞活性下降而Th2細(xì)胞活性增加，Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13，通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的生成，增強(qiáng)纖維化過程，而Th1細(xì)胞因子IFN-γ可以抑制該過程。Th1/Th2 細(xì)胞活性轉(zhuǎn)換及上皮細(xì)胞凋亡增強(qiáng)和異常的成纖維細(xì)胞活性導(dǎo)致肺纖維化[8]。研究發(fā)現(xiàn)，除了Th1相關(guān)因子外,Th17 細(xì)胞分泌的IL-17，尤其是IL-17A對炎性反應(yīng)的發(fā)展非常重要，IL-17A是中性粒細(xì)胞聚集、激活及遷移的重要細(xì)胞因子[9]。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)已被證明是肺纖維化發(fā)育的關(guān)鍵細(xì)胞因子，TGF-β介導(dǎo)PI3K/AKT信號通路可能進(jìn)一步誘導(dǎo)mTOR和纖維化相關(guān)基因表達(dá)的激活。

2.3 基因或宿主易感性 目前研究最多的HP易感性因素是基因變異。大多數(shù)可能增加HP易感性的基因多態(tài)性在參與處理和呈遞外部抗原的分子中被追蹤到，主要包括組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅱ類、蛋白酶體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑。Falfan-Valencia等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*04 似乎是HP的主要易感基因位點，表明位于HLA區(qū)域內(nèi)的遺傳因素有助于HP的發(fā)展。其次是可能涉及肺穩(wěn)態(tài)和傷口修復(fù)及端粒相關(guān)基因突變的基因多態(tài)性。端粒縮短是衰老的主要特征之一，因為它們可以觸發(fā)其他老化特征，如基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞衰老和凋亡、線粒體功能障礙和組織再生能力喪失[11]?；加新訦P的患者中，有相當(dāng)一部分在端粒相關(guān)基因中具有罕見的蛋白質(zhì)變異，這些變異與短外周血端粒長度有關(guān)[12]。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)的蛋白質(zhì)成分和端粒酶的RNA成分(telomerase RNA component,TERC)的突變導(dǎo)致端粒長度縮短，與家族性肺纖維化也有關(guān)。粘蛋白5B(mucin5B,MUC5B) 啟動子rs35705950多態(tài)性、較短的端粒長度與HP中的纖維化程度相關(guān)。MUC5B rs35705950的等位基因使遠(yuǎn)端細(xì)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的MUC5B損害黏膜間隙，導(dǎo)致肺損傷或上皮細(xì)胞應(yīng)激和/或破壞遠(yuǎn)端肺的修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致肺纖維化[13]。

3 診斷

3.1 暴露史 對于nf-HP患者，通常與明確的致敏原暴露有關(guān)。f-HP患者中，約50%無法明確致敏原，可以使用調(diào)查問卷詳細(xì)了解暴露史，或者測定HP潛在抗原的特異性血清IgG，但大部分HP患者的特異性抗體為陰性。還可以通過吸入特定的抗原激發(fā)試驗尋找致敏原，但需專業(yè)人員才能進(jìn)行，并且激發(fā)試驗可能導(dǎo)致HP的發(fā)病和加重。

3.2 胸部高分辨CT 2020年ATS/JRS/ALAT指南將f-HP的影像學(xué)分為典型、符合及不確定HP 3種類型[2]。典型f-HP的影像學(xué)特征至少有1項肺纖維化和至少1項小氣道病變表現(xiàn)。肺纖維化通常表現(xiàn)為不規(guī)則的線狀影/網(wǎng)格影伴結(jié)構(gòu)扭曲，可存在牽張性支氣管擴(kuò)張和蜂窩肺，分布特征為頭尾和軸向隨機(jī)分布或中肺野分布為主，下肺野相對受累較少。小氣道病變的表現(xiàn)為邊界不清的小葉中心結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、血管紋理減少的低密度影和正常肺組織密度同時存在的三密度征、馬賽克征和/或氣體陷閉。符合f-HP的影像學(xué)表現(xiàn)為非特異性肺纖維化和小氣道的病變表現(xiàn)，其中非特異性肺纖維化表現(xiàn)為以基底部胸膜下分布的蜂窩影伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張或廣泛磨玻璃影和輕度纖維化，小氣道病變的表現(xiàn)同典型f-HP。不確定HP影像學(xué)表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia,OP)等影像學(xué)表現(xiàn)。

3.3 肺泡灌洗液 支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)檢測在HP診斷中有著重要地位。HP的BALF中淋巴細(xì)胞顯著升高，是正常人的5～10倍，2012年ATS/ERS指南提示HP、結(jié)節(jié)病的BALF中淋巴細(xì)胞比例通常大于25%，大于50%者常常提示HP或者富細(xì)胞型NSIP[14]。一項Meta分析納入8項獨(dú)立研究，BALF中淋巴細(xì)胞比例大于20%對診斷慢性HP的敏感度為68.1%、特異度為64.8%，閾值越高，敏感度越低、特異度越高[15]。HP患者的BALF中CD4+與CD8+細(xì)胞均升高，以CD8+細(xì)胞升高為主，CD4+/CD8+比值降低，但也可以表現(xiàn)為正?；蛏撸@與致敏原、吸煙史及HP的不同階段有關(guān)，因此ATS/ERS指南不推薦在BALF中使用T細(xì)胞亞群作為診斷ILD的常規(guī)檢測。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)的涎液化糖鏈抗原-6(krebs von den lungen-6,KL-6)在f-HP患者的BALF及血清中均升高，且BALF中KL-6的濃度在HRCT表現(xiàn)為廣泛磨玻璃影和小葉中心結(jié)節(jié)的f-HP患者中最高，主要是因為BALF中CD3+CD8+淋巴細(xì)胞增多，BALF中淋巴細(xì)胞增多和KL-6濃度顯示出直接相關(guān)性。

3.4 組織病理學(xué) 肺活檢對HP的診斷非常重要，組織病理提示的纖維成分與f-HP預(yù)后相關(guān)。組織病理診斷分為典型f-HP、符合f-HP與不確定f-HP 3個層級。典型f-HP的病理特征有以下表現(xiàn)[2]：(1)纖維性間質(zhì)慢性炎性反應(yīng)；(2)氣道中心性纖維化可能伴有細(xì)支氣管周圍化生或橋接纖維化；(3)非壞死性肉芽腫，可能伴有細(xì)胞性間質(zhì)慢性炎性反應(yīng)或細(xì)胞性細(xì)支氣管炎或機(jī)化性肺炎；至少1個活檢部位組織病理具有以上第1條或第 2條+第3條病理特征，同時需除外廣泛的淋巴組織樣增生、結(jié)節(jié)病樣肉芽腫及吸入性顆粒引起的疾病。符合f-HP的病理特征為至少1個活檢部位組織病理為纖維性間質(zhì)慢性炎性反應(yīng)和氣道中心纖維化，除外提示其他診斷的表現(xiàn)，可能伴有細(xì)胞性間質(zhì)慢性炎性反應(yīng)、細(xì)胞性細(xì)支氣管炎或機(jī)化性肺炎。不確定f-HP的病理表現(xiàn)為至少1個活檢部位組織病理具有纖維性間質(zhì)慢性炎性反應(yīng)或氣道中心纖維化，除外提示其他診斷的表現(xiàn)，可能伴有細(xì)胞性間質(zhì)慢性炎性反應(yīng)、細(xì)胞性細(xì)支氣管炎或機(jī)化性肺炎。

綜上，HP的診斷是基于暴露史及血清IgG抗體、胸部高分辨CT、肺泡灌洗液細(xì)胞計數(shù)、有或無組織學(xué)病理[17]。2020年ATS/JRS/ALAT指南將診斷的可信程度分為確診(≥90%可信度)、很可能(80%～89%可信度)、可能(70%～79%可信度)、低度可能(51%～69%)和不排除[2]，見表1。

表1 過敏性肺炎的診斷

4 治療

4.1 避免接觸致敏原 詳細(xì)詢問暴露史、發(fā)現(xiàn)過敏原和避免接觸過敏原在HP治療中具有非常重要的意義。對于nf-HP患者，避免接觸過敏原及脫離致敏環(huán)境可獲得好轉(zhuǎn)。對于f-HP的患者，肺組織已經(jīng)產(chǎn)生纖維化及肺氣腫等病變，脫離致敏原，病情仍會進(jìn)展。

4.2 糖皮質(zhì)激素 全身性糖皮質(zhì)激素仍是治療HP的最主要藥物，可以緩解相關(guān)癥狀，但不是所有患者都能獲得較好的療效。Tony等[18]通過比較甲基強(qiáng)的松龍對nf-HP和f-HP的影響，并測量用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、血氧飽和度和6 min步行試驗，治療8周后發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素對f-HP及nf-HP患者均有效果，對nf-HP的治療效果優(yōu)于f-HP。De Sadeleer等[4]研究納入93例 nf-HP和109例f-HP患者，使用糖皮質(zhì)激素后，f-HP患者 FVC%和一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusion capacity,DLCO) 改善不明顯。另有研究發(fā)現(xiàn),對BALF淋巴細(xì)胞大于20%和/或影像學(xué)未提示蜂窩樣改變的f-HP患者，早期使用糖皮質(zhì)激素效果較好，但隨著時間的延長，激素治療的不良反應(yīng)越來越多[19]。

4.3 免疫調(diào)節(jié)劑 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)和硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)作為細(xì)胞周期抑制劑，用于治療多種炎性ILD，例如結(jié)締組織病相關(guān)性ILD。最近一項研究發(fā)現(xiàn)[20]，對于影像學(xué)和/或組織學(xué)提示f-HP，接受MMF或AZA治療1年后，DLCO的改善有統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)VC改善無統(tǒng)計學(xué)意義。來氟米特是一種二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶形成來抑制炎性反應(yīng)。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),來氟米特可以改善f-HP肺功能，在高分辨CT上纖維化程度<20%的患者中效果顯著[21]。

由于HP的發(fā)病機(jī)制是由自身免疫介導(dǎo)的疾病[8]，對于體液免疫反應(yīng)特異性IgG，有可能通過利妥昔單抗非特異性抑制/耗盡B細(xì)胞，從而影響免疫球蛋白IgG的產(chǎn)生。在Keir等[22]的研究中，6例經(jīng)常規(guī)免疫抑制劑治療后肺功能下降的纖維化型HP患者接受利妥昔單抗治療，其中有3例肺功能測試穩(wěn)定或改善，另外3例患者的肺功能測試?yán)^續(xù)惡化，所有患者均在治療后4個月內(nèi)死亡。在5例使用利妥昔單抗的f-HP患者，對于FVC大于預(yù)計值50%和DLCO大于預(yù)計值30%的患者，肺功能保持穩(wěn)定，6 min步行距離得到改善；與上述結(jié)果相反的患者肺功能及6 min步行距離無明顯改善，提示在疾病的早期階段，使用利妥昔單抗可能在一定程度上有助于穩(wěn)定病情[23]。

慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)似乎是導(dǎo)致肺纖維化重塑的機(jī)制之一，因此抗原去除和控制炎性反應(yīng)在疾病的進(jìn)展中至關(guān)重要。IL-17可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)及膠原纖維形成[24]，Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的生成。Anti-IL-4、anti-IL-13及anti-IL-17阻斷特定細(xì)胞因子和趨化因子通路，可能有助于控制纖維化。具有潛在抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)藥物包括英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗，以及針對IFN-γ或其他特定細(xì)胞因子的單克隆抗體有可能預(yù)防肉芽腫形成。純化的血清淀粉樣蛋白P(pentraxin 2)，抑制單核細(xì)胞分化為促纖維化纖維細(xì)胞，也是單核細(xì)胞分化為促炎巨噬細(xì)胞和產(chǎn)生 TGF-β1的有效抑制劑。在最近一項特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者的2期試驗中，pentraxin2 與延緩疾病進(jìn)展有關(guān)，這種藥物調(diào)節(jié)慢性HP患者先天免疫反應(yīng)的治療潛力值得探索[25]。

4.4 抗纖維化藥物 對于廣泛或進(jìn)行性纖維化的患者或類似于UIP的放射/組織病理學(xué)模式的HP，其進(jìn)展可能與IPF一致，尼達(dá)尼布或吡非尼酮作為抗纖維化藥物可能為f-HP的治療提供較好的效果。2018年，Shibata等[26]回顧性分析23例使用吡非尼酮治療f-HP患者的肺功能，發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以延緩FVC的下降。RELIEF研究通過48周追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)在結(jié)締組織疾病相關(guān)性ILD、纖維化性非特異性間質(zhì)性肺炎、f-HP和石棉肺這4種進(jìn)展性纖維化ILD中，吡非尼酮可以延緩 FVC%下降，并且該試驗表明,吡非尼酮有較高的安全性，吡非尼酮組出現(xiàn)感染及不良反應(yīng)較安慰劑組少[27]。Mateos-Toledo等[28]研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制藥物聯(lián)用吡非尼酮對FVC沒有影響，但DLCO下降的趨勢和圣喬治呼吸問卷總分得到顯著改善。INBUILD試驗的結(jié)果表明，在纖維化型間質(zhì)性肺疾病中，與安慰劑組相比，尼達(dá)尼布組FVC年下降率明顯降低，但在HP亞組(占總納入人數(shù)26%)中，尼達(dá)尼布和安慰劑之間的FVC下降率沒有統(tǒng)計學(xué)差異[29-30]。目前第一個關(guān)于吡非尼酮對f-HP患者療效和安全性的隨機(jī)雙盲試驗正在招募患者，通過52周的治療和隨訪，觀察患者肺功能變化來評估藥物的安全性及有效性[31]。

4.5 肺移植 對激素和/或免疫調(diào)節(jié)劑治療無反應(yīng)的進(jìn)展性HP患者，可考慮肺移植。移植后的HP患者需避免接觸致敏原，避免移植肺再次發(fā)生HP。

5 預(yù)后

細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化對HP的預(yù)后和治療具有重要意義。Nukui等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，血清中CC亞家族趨化因子配體17(CC chemokine ligand 17,CCL17)升高和血清CXC亞家族趨化因子配體9(CXC chemokine ligand 9,CXCL9)降低可作為慢性鳥類相關(guān)性HP患者肺功能惡化的重要預(yù)測因子。有研究表明，避免接觸致敏原及全身類固醇激素治療，經(jīng)過多年隨訪發(fā)現(xiàn)f-HP中位生存期4.9～9.2年，BALF中淋巴細(xì)胞較少和高分辨CT提示蜂窩樣改變常常提示預(yù)后欠佳[4-5，19]。

6 小結(jié)與展望

由于致敏原種類繁多，且許多患者不能明確致敏原，臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，不少f-HP患者會誤診為特發(fā)性肺纖維化[33]，2020年制定的循證性指南為HP診斷提供明確的影像學(xué)和病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，有助于更好的區(qū)分f-HP與特發(fā)性肺纖維化，但f-HP發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后的生物標(biāo)志物尚未完全明確，這些都需要進(jìn)一步研究。