張智勇 林素仙 王勝男 盧陽 楊美綠 姜建昌

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一種主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病，病情復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，其中發(fā)熱是較為常見的癥狀。CTD的治療需長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑，所以容易繼發(fā)感染，常會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱，疾病活動(dòng)也會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，兩種原因?qū)е碌陌l(fā)熱其治療方向完全相反，早期鑒別診斷尤為重要。目前，臨床診斷細(xì)菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病原學(xué)培養(yǎng)，但該方法耗時(shí)長(zhǎng)、出結(jié)果慢，不利于早期診斷[1]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為降鈣素前肽物，在正常人血液中含量極低，但在發(fā)生嚴(yán)重感染、膿毒血癥時(shí)會(huì)特異性迅速上升[2]，常作為判定細(xì)菌感染的敏感性指標(biāo)[3]，而且監(jiān)測(cè)細(xì)菌感染患者的PCT水平有助于臨床病情的評(píng)估，減少抗菌藥物的使用[4]。但CTD患者中某些疾病活動(dòng)亦會(huì)引起PCT的升高[5]，不利于鑒別診斷。紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP是反映炎癥和感染的常用指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)會(huì)呈現(xiàn)不同程度的升高趨勢(shì)。但在某些CTD病情活動(dòng)時(shí)ESR和CRP的一致性被破壞，表現(xiàn)為ESR明顯升高、CRP保持正常，而在感染時(shí)ESR和CRP又同時(shí)升高，當(dāng)感染控制后CRP下降至正常[6]。該研究通過回顧性分析CTD合并發(fā)熱患者的臨床資料，探討ESR、CRP及其比值（ESR/CRP）鑒別診斷發(fā)熱原因的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年2月至2021年1月溫州市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的CTD合并發(fā)熱患者180例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）推薦的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，SSc）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎／多發(fā)性肌炎（dermatomyositis/polymyositis，DM/PM）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）、白塞病（Behcet’s disease，BD）、成人斯蒂爾?。╝dult onset still disease，AOSD）、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS），未分化CTD（undifferentiation connective tissue disease，UCTD）等；CTD患者住院期間出現(xiàn)體溫＞37.5 ℃。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物引起的發(fā)熱或腫瘤引起的發(fā)熱。

1.2 研究方法 首先進(jìn)行發(fā)熱病因的確認(rèn)，當(dāng)無感染相關(guān)癥狀，微生物篩查陰性，未使用抗生素治療且對(duì)激素和/或免疫抑制劑增加有反應(yīng)的發(fā)熱患者，結(jié)合CTD相關(guān)的臨床癥狀及病情演變，考慮為疾病活動(dòng)；有明顯感染相關(guān)癥狀和/或明確體液、血清等病原學(xué)檢測(cè)和/或明確影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)抗生素治療應(yīng)答良好的患者，考慮為感染組。根據(jù)不同的發(fā)熱原因分為疾病活動(dòng)組和感染組，其中疾病活動(dòng)組81例、感染組99例。收集兩組患者的年齡、性別、疾病分布等一般資料，以及最高體溫、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（ESR、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)），并計(jì)算ESR與CRP的比值（ESR/CRP）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用卡方檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用受試者工作特征（ROC）曲線分析不同指標(biāo)鑒別CTD發(fā)熱原因的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 疾病活動(dòng)組共81例，男12例、女69例，年齡（48.9±16.1）歲；感染組共99例，男20例、女79例，年齡（58.1±16.0）歲；兩組的年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的疾病分布情況，見表1。感染組99例，包括繼發(fā)肺部感染（46例）、上呼吸道感染（16例）、敗血癥（12例）、腸道感染（6例）、泌尿道感染（5例）、軟組織感染（4例）、帶狀皰疹（4例）、淋巴結(jié)炎（1例）、上頜竇感染（1例）。

表1 180例患者疾病分布情況（n）

2.2 兩組患者的體溫及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組的體溫、ESR、CRP水平和ESR/CRP比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P均＜0.05）。兩組的WBC計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的體溫及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者的體溫及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）

組. 體溫（℃. WBC計(jì)數(shù)（×109/L. ESR（mm/h）CRP（mg/L）ESR/CRP疾病活動(dòng)組（n=81. 38.1±0.. 7.5±6.. 57.9±30.. 35.5±32.. 2.9±2.1感染組（n=99. 38.4±0.. 8.0±5.. 46.6±32.. 60.0±46.. 1.3±1.2

2.3 ESR和ESR/CRP鑒別診斷CTD發(fā)熱患者疾病活動(dòng)的效能分析 ESR和ESR/CRP在鑒別CTD發(fā)熱患者疾病活動(dòng)時(shí)的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.632、0.771。ESR和ESR/CRP聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，AUC值達(dá)0.777，見圖1。當(dāng)ESR取界值29.5 mm/h，敏感度為84%，特異度為41.4%。當(dāng)ESR/CRP取界值1.05時(shí)，敏感度為85.2%，特異度為58.6%。

圖1 ESR、ESR/CRP及聯(lián)合檢測(cè)鑒別診斷CTD發(fā)熱患者疾病活動(dòng)的效能分析

2.4 CRP鑒別診斷CTD發(fā)熱患者疾病感染的效能分析 CRP診斷CTD發(fā)熱患者疾病感染的AUC值為0.661，見圖2。當(dāng)CRP取界值44.5 mg/L時(shí)，敏感度為56.6%，特異度為74.1%。

圖2 CRP鑒別CTD發(fā)熱患者疾病感染的效能分析

3 討論

CTD表現(xiàn)為發(fā)熱癥狀多見，有疾病活動(dòng)導(dǎo)致的發(fā)熱[7]，也有繼發(fā)感染導(dǎo)致的發(fā)熱，治療前準(zhǔn)確判斷發(fā)熱的原因十分重要。該研究共納入180例CTD合并發(fā)熱患者，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、白塞氏綜合征、未分化CTD、硬皮病、干燥綜合征、血管炎、成人斯蒂爾病等，其中12例硬皮病都是因?yàn)槔^發(fā)感染出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，與硬皮病疾病本身引起發(fā)熱癥狀較少見相一致。隨著診斷水平的提高，以及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等靶向藥物的廣泛應(yīng)用，CTD的預(yù)后得到了顯著改善，不過免疫紊亂、免疫抑制導(dǎo)致免疫功能進(jìn)一步低下而并發(fā)的感染也成為了CTD患者死亡的主要原因。該研究感染組99例以繼發(fā)肺部感染最多見，包括細(xì)菌、真菌、結(jié)核等，部分病例甚至可繼發(fā)敗血癥，還有4例的具體感染原因不清，但抗生素治療有效，還有腸道感染、癥狀較輕的上呼吸道感染等。

感染組和疾病活動(dòng)組的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由于高齡患者本身體質(zhì)較差而且基礎(chǔ)疾病較多，長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑更容易繼發(fā)感染。所以，年齡偏大的CTD患者在治療原發(fā)疾病過程中應(yīng)時(shí)刻關(guān)注藥物相關(guān)副作用，對(duì)于藥物使用繼發(fā)的感染應(yīng)引起重視。疾病活動(dòng)組的體溫（38.1±0.6）℃低于感染組（38.4±0.7）℃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CTD合并發(fā)熱患者高體溫可能更傾向于繼發(fā)感染，CTD疾病活動(dòng)發(fā)熱以低熱為主，但ASOD患者活動(dòng)時(shí)可表現(xiàn)為反復(fù)高熱以及相伴隨的皮疹等，所以臨床面對(duì)不同的疾病應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)檢查等進(jìn)行認(rèn)真分析。

WBC計(jì)數(shù)是診斷感染性疾病最常用的指標(biāo)，因其檢測(cè)所需時(shí)間短、收費(fèi)低，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床，WBC計(jì)數(shù)升高與細(xì)菌感染相關(guān)性大[8]。該研究疾病活動(dòng)組與感染組的WBC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），原因在于CTD繼發(fā)感染不僅是細(xì)菌感染，還包括真菌、病毒等，比如ASOD疾病活動(dòng)時(shí)可表現(xiàn)為WBC升高明顯，SLE、SS等疾病活動(dòng)時(shí)可表現(xiàn)為WBC減少等，所以WBC計(jì)數(shù)鑒別CTD發(fā)熱具有一定局限性。

CRP是急性感染和組織損傷等炎癥時(shí)的一種急性時(shí)相蛋白，正常情況下水平極低，一般＜1.0 mg/L病理?xiàng)l件下CRP由肝臟合成，半衰期約6 h，敏感度高，是細(xì)菌感染早期診斷的指標(biāo)之一[9]。EL-SEROUGY等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SLE感染者CRP水平顯著高于未感染者，提出CRP可作為感染標(biāo)志物。WANG等[11]報(bào)道，CRP水平＞24.0 mg/L是SLE 感染的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是診斷SLE感染的唯一有效指標(biāo)。本研究也發(fā)現(xiàn)，感染組的CRP水平明顯高于疾病活動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CRP在鑒別CTD感染發(fā)熱方面，AUC值為0.661；當(dāng)CRP取界值44.5 mg/L時(shí)，敏感度為56.6%，特異度為74.1%?？紤]CRP一般要在炎性反應(yīng)發(fā)生12 h后才能檢出，而且CRP水平在非感染性炎癥和應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下也會(huì)升高，所以會(huì)影響診斷細(xì)菌感染的特異度，有一定的局限性。

ESR屬于非特異性炎性指標(biāo)，與紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白含量等因素有關(guān)，患者體內(nèi)發(fā)生炎癥時(shí)會(huì)引起ESR水平升高[12]。一項(xiàng)研究顯示，pSS合并間質(zhì)性肺炎者的ESR明顯高于pSS無間質(zhì)性肺炎者，所以高ESR水平可以預(yù)測(cè)間質(zhì)性肺炎的疾病進(jìn)展[13]。該研究疾病活動(dòng)組的ESR明顯高于感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CTD發(fā)熱患者表現(xiàn)ESR高水平更傾向于提示疾病活動(dòng)。對(duì)于感染方面，ESR受血漿蛋白擴(kuò)增反應(yīng)時(shí)間和半衰期較長(zhǎng)的影響，在炎癥過程開始時(shí)變化不快，恢復(fù)正常的速度亦比CRP緩慢很多，單純使用ESR并不能判斷感染類型，容易造成誤診[14]。

ESR和CRP均是炎癥或感染的標(biāo)志物，兩者之間具有較高一致性，但在某些CTD中其一致性被破壞[6]，該研究通過計(jì)算ESR與CRP的比值（ESR/CRP），統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)組的ESR/CRP比值高于感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示在CTD合并發(fā)熱患者ESR/CRP高水平傾向于考慮發(fā)熱是由疾病活動(dòng)引起。ESR和ESR/CRP鑒別CTD發(fā)熱患者疾病活動(dòng)的AUC值分別為0.632、0.771，提示ESR/CRP鑒別CTD發(fā)熱疾病活動(dòng)時(shí)有一定準(zhǔn)確性。ESR/CRP將兩者結(jié)合在一起，鑒別CTD發(fā)熱疾病活動(dòng)時(shí)的診斷價(jià)值更高。當(dāng)ESR、ESR/CRP聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，AUC值可達(dá)0.777，具有更高準(zhǔn)確性。當(dāng)ESR取界值為29.5 mm/h時(shí)，敏感度為84%，特異度為41.4%。當(dāng)ESR/CRP取界值為1.05時(shí)，敏感度為85.2%，特異度為58.6%。

綜上所述，ESR、CRP及ESR/CRP比值聯(lián)合檢測(cè)鑒別CTD患者發(fā)熱原因有一定價(jià)值。正確掌握ESR、CRP在CTD中活動(dòng)與感染的規(guī)律，結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)于判斷疾病活動(dòng)和/或感染有一定幫助，進(jìn)而減少誤診、漏診，有助于準(zhǔn)確選擇糖皮質(zhì)激素或抗菌藥物，改善患者預(yù)后。