徐文平 詹淑玉 張素芹 趙艷萍 夏豐

隨著高齡初產(chǎn)孕產(chǎn)婦數(shù)量的逐年增高，子癇前期（preeclampsia，PE）產(chǎn)婦發(fā)病率約為18%。PE產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉為首選，術(shù)中適當(dāng)鎮(zhèn)靜帶來的益處顯而易見。右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）作為現(xiàn)代舒適化麻醉代表藥物，以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)被用于PE產(chǎn)婦圍術(shù)期，用于術(shù)前鎮(zhèn)靜輔助降壓，術(shù)中鎮(zhèn)靜并輔助鎮(zhèn)痛、減少寒戰(zhàn)及術(shù)中牽拉反應(yīng)等，術(shù)后鎮(zhèn)痛、減少產(chǎn)后出血等。Dex對(duì)新生兒、早產(chǎn)兒的使用尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但缺少大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持，亦并未超說明書使用，使得臨床應(yīng)用時(shí)普遍存在顧慮。有研究報(bào)道，Dex可以通過胎盤屏障經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒循環(huán)。由于PE產(chǎn)婦孕期胎盤結(jié)構(gòu)、血液灌注以及多種炎癥因子影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)等[1]。Dex在PE產(chǎn)婦中藥物胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)情況如何，未見相關(guān)報(bào)道[2]。筆者假設(shè)PE產(chǎn)婦腰硬聯(lián)合麻醉下?lián)衿谄蕦m產(chǎn)術(shù)中靜脈應(yīng)用Dex可以通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)，且對(duì)新生兒無不良影響。該文旨在探明剖宮產(chǎn)中PE產(chǎn)婦Dex經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的情況以及對(duì)新生兒安全性的影響，為臨床優(yōu)化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年10月至2020年10月在嘉興市婦幼保健院行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)單胎孕產(chǎn)婦36例，其中非PE產(chǎn)婦（NPE組）和PE產(chǎn)婦（PE組）各18例。按照1∶1匹配，匹配條件為接受相同麻醉、手術(shù)方式及右美托咪定用藥方式。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）診斷為PE產(chǎn)婦，ASA I～I(xiàn)I級(jí)，孕期35～42周，年齡20～45歲，體重61～89 kg。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：右美托咪定過敏者；椎管內(nèi)穿刺禁忌；麻醉平面高于T4或更改為全身麻醉者；雙胎妊娠、胎盤早剝、前置胎盤等合并癥；術(shù)前胎兒宮內(nèi)窘迫者；嚴(yán)重心、肝、腦、肺、腎功能障礙；酗酒或?yàn)E用藥物；長(zhǎng)期催眠藥物或吸毒者；精神病產(chǎn)婦，語言障礙或無法正常交流者。本研究醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2019（倫）-33] ，所有產(chǎn)婦均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 擬擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)單胎孕產(chǎn)婦均常規(guī)禁食禁飲。入室后，靜脈給予羥乙基淀粉130/0.5（5 mL/kg），常規(guī)監(jiān)護(hù)血壓、心電圖（electrocardiogram，ECG）、心率（heart rate，HR）。右美托咪定（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090248；批號(hào)：16040132；規(guī)格：2 mL：200 μg；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）200 μg稀釋至50 mL 0.9%NaCl溶液（4 μg/mL），兩組產(chǎn)婦均采用0.5μg/kg輸注10 min，體重采用標(biāo)準(zhǔn)體重（Kg）=（身高-70）（cm）×60%，隨后以1μg/（kg·h）持續(xù)輸注至胎兒及附屬物取出。Dex給藥后嚴(yán)密觀察至少10 min，生命體征平穩(wěn)方可實(shí)施腰硬聯(lián)合麻醉。產(chǎn)婦取左側(cè)臥胸膝位，以L3、L4間隙為穿刺點(diǎn)，蛛網(wǎng)膜下腔穿刺成功后緩慢注入0.5%布比卡因2.0 mL。硬膜外頭側(cè)置管3 cm，腰麻效果不滿意時(shí)作為補(bǔ)救。麻醉穿刺完成立即翻身平臥，右臀部墊高?？刂坡樽砥矫嬖赥5～T6水平。當(dāng)收縮壓＜90 mmHg或低于基礎(chǔ)值的30%時(shí)，靜脈注射麻黃堿6 mg或去氧腎上腺素50 μg，必要時(shí)可重復(fù)。心率＜50次/min時(shí)靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg。

1.3 血標(biāo)本采集、處理 胎兒取出后雙向鉗夾臍帶，中間間隔不小于30 cm，采集臍動(dòng)脈血（umbilical artery，UA）、臍靜脈血（umbilical vein，UV）各3 mL，以及母體的無靜脈輸液上肢靜脈血（maternal vein，MV）3 mL。臍動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治?，其余血?biāo)本以3,500 r/min離心10 min，采用高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography mass spectrometry，HPLC-MS/MS）測(cè)定右美托咪定血藥濃度。血液標(biāo)本采集及檢測(cè)者對(duì)產(chǎn)婦分組并不知情，血藥濃度測(cè)定由同1名專業(yè)人員完成。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄入室時(shí)（T0）以及給藥后3 min（T3）、5 min（T5）、10 min（T10）、20 min（T20）、30 min（T30）的平均動(dòng)脈血壓（mean arterial pressure，MAP）、HR。記錄母體藥物暴露時(shí)間（TDex），Dex給藥后至采集血標(biāo)本期間心動(dòng)過緩（HR＜50次/min）、低血壓、高血壓等不良事件的發(fā)生情況。（2）測(cè)定取胎后臍動(dòng)脈血?dú)夥治?，以及母體靜脈（CMV）、臍動(dòng)脈（CUA）、臍靜脈（CUV）中Dex濃度，藥物胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)（CUV/CMV），胎兒排泄率（CUA/CUV）。記錄新生兒體重，娩出后1 min及5 min進(jìn)行Apgar評(píng)分。Apgar評(píng)分法是以新生兒出生后1 min內(nèi)的心率、呼吸、喉反射、肌張力和皮膚顏色5項(xiàng)體征為依據(jù)，每項(xiàng)為0～2分，滿分為10分，8～10分屬正常新生兒，4～7分為輕度窒息，0～3分為重度窒息。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以[M（IQR）] 表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦的一般資料比較 兩組產(chǎn)婦的年齡、身高、體重、TDex比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.0.5）。NPE組孕周持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于PE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦的一般資料比較[n=18，（±s）]

表1 兩組產(chǎn)婦的一般資料比較[n=18，（±s）]

組. 年齡（歲. 體重（kg. 身高（cm. 孕周[周，M（IQR）] TDex（min）NPE. 32.00±4.47 71.09±12.54 160.36±5.99. 38.55（0.90. 45.12±8.64 PE. 31.21±6.12 72.17±10.01 159.29±4.93 37.3（2.95. 43.90±11.87 t/Z. 0.38 -0.25 0.52 2.37 0.96 P. 0.70 0.80 0.61 0.02 0.34

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)兩組的MAP、HR比較 PE組各時(shí)間點(diǎn)的MAP與NPE組比較，均處于高水平（P＜0.01）；NPE組，與入室時(shí)（T0）比較，給藥后T30顯著降低（P＜0.01）。PE組，與T0比較，給藥后T20、T30均顯著降低（P＜0.01）。兩組的心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NPE組，與入室時(shí)T0比較，給藥后T10、T20、T30均明顯下降（P＜0.05）；PE組，各時(shí)間點(diǎn)的心率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)兩組的MAP、HR比較

2.3 兩組Dex血藥濃度及胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)情況比較 兩組CMV、CUA、CUV的Dex血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PE組產(chǎn)婦Dex經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)略有升高、胎兒排泄率處于低水平，但與NPE組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血藥濃度及胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)情況比較[n=18，M（IQR）]

2.4 兩組新生兒動(dòng)脈血?dú)?、體重及Apgar評(píng)分比較 NPE組新生兒體重與PE組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組新生兒臍動(dòng)脈血?dú)?、體重及Apgar評(píng)分比較（n=18）

2.5 兩組的不良事件發(fā)生情況比較 兩組各出現(xiàn)1例心動(dòng)過緩，給予阿托品后緩解。取胎后子宮體軟收縮欠佳者，NPE組2例，其中1例是由胎盤黏連剝離困難影響子宮體肌肉收縮所致。NPE組有3例發(fā)生低血壓，其中1例發(fā)生在縮宮素應(yīng)用后，其余均發(fā)生在椎管內(nèi)局麻藥推注后10 min內(nèi)，考慮為仰臥位綜合征引起的一過性低血壓，持續(xù)時(shí)間均＜3 min。NPE組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，考慮由子宮體局部注射欣母沛藥物所致。兩組的不良事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組的不良事件發(fā)生情況比較 [n=18，n（%）]

3 討論

目前，PE產(chǎn)婦終止妊娠仍以椎管內(nèi)麻醉為主，Dex有協(xié)助鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的作用機(jī)制，該研究顯示靜脈給予Dex后并維持20～30 min，可以有效降低術(shù)中MAP和NPE組產(chǎn)婦的HR，有利于維持循環(huán)穩(wěn)定，而PE組的HR無明顯降低，考慮可能與樣本量偏少有關(guān)[3]。有報(bào)道，Dex用于先兆子癇產(chǎn)婦，與對(duì)照組比較，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）表達(dá)降低，β2-MG、KIM-1和尿蛋白含量均降低，對(duì)腎損傷有一定的保護(hù)作用[4]。在不良反應(yīng)方面，該研究未發(fā)現(xiàn)右美托咪定PE組的高血壓、低血壓、惡心嘔吐發(fā)生率高于NPE組。另外，Dex用于產(chǎn)科麻醉還有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，作為一種高選擇性a2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)作用，還有無呼吸抑制的有意識(shí)鎮(zhèn)靜，可以有效緩解產(chǎn)婦術(shù)中緊張焦慮情緒。術(shù)中寒戰(zhàn)一直是臨床麻醉棘手的問題，發(fā)病率約52%，嚴(yán)重的顫抖會(huì)干擾術(shù)中監(jiān)測(cè)，Dex可顯著降低并抑制其發(fā)生[3，5]。Dex還有助于子宮收縮，可降低術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。綜上，Dex有望成為PE圍術(shù)期及陰道分娩鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的新選擇。

臨床上，幾乎所有的麻醉藥物都可以通過胎盤屏障。母體靜脈應(yīng)用右美托咪定同樣可以通過胎盤屏障直達(dá)胎兒，但新生兒的臍動(dòng)脈血?dú)夥治黾? min、5 min Apgar評(píng)分結(jié)果顯示并無影響，表明Dex對(duì)胎兒的呼吸抑制和鎮(zhèn)靜作用不明顯[7]。麻醉藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)與否及程度是胎盤的生理解剖、發(fā)育的不同階段及胎兒循環(huán)共同作用的結(jié)果。臍靜脈中約50%以上的血液流經(jīng)肝臟，大部分藥物被迅速代謝清除，剩余少量藥物經(jīng)體循環(huán)到達(dá)心腦等重要器官，這種特殊的結(jié)構(gòu)一定程度上保護(hù)了胎兒重要器官免受高濃度藥物的影響。高濃度、小分子量（＜500 u）、離子化程度低、脂溶性高及蛋白結(jié)合率低的麻醉藥物能夠促進(jìn)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，母體給藥途徑及暴露時(shí)間、合并用藥、相關(guān)疾病、胎盤的成熟度、血流動(dòng)力學(xué)的情況以及胎兒的成熟度均會(huì)對(duì)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)及胎兒排泄造成不同程度的影響。

本研究結(jié)果顯示，NPE組產(chǎn)婦的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率為0.79，PE產(chǎn)婦略高為0.81；NPE組產(chǎn)婦的胎兒排泄率為0.76（CUA/CUV），PE產(chǎn)婦略低為0.68，但兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NPE組產(chǎn)婦的孕周、胎兒體重及成熟度均優(yōu)于PE組，胎盤的通透性減弱，即胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率更低；PE組的胎兒體重小、產(chǎn)婦孕周小，胎兒排泄率相對(duì)越弱，胎兒體內(nèi)藥物聚集越多，產(chǎn)生的影響可能就越大。兩組均未發(fā)現(xiàn)Dex對(duì)胎兒Apgar評(píng)分、動(dòng)脈血?dú)庠斐刹涣加绊憽＜韧芯恐校?997年報(bào)道體外胎盤灌注Dex經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移為0.77，本研究正常產(chǎn)婦右美托咪定胎盤轉(zhuǎn)移為0.79，與全麻中胎盤轉(zhuǎn)移相似0.76[8-9]，均顯著低于可樂定（0.85）和瑞芬太尼（0.88），可能與Dex脂溶性高，更容易滯留在胎盤組織內(nèi)有關(guān)。本研究PE組的血壓在各時(shí)間點(diǎn)均處于高水平，顯著影響胎盤灌注，產(chǎn)婦全身炎性介質(zhì)的釋放誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷致全身小血管痙攣、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少等[10]，多種因素協(xié)同作用下，并未發(fā)現(xiàn)與NPE組在胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)及胎兒排泄率方面有顯著差異。本研究的局限性在于，僅排除了胎齡＜35周的產(chǎn)婦，下一步研究應(yīng)嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)，控制混雜因素，盡量減少孕周及胎兒體重對(duì)結(jié)果造成影響。

綜上所述，PE產(chǎn)婦應(yīng)用Dex有助于維持循環(huán)穩(wěn)定，降低心臟后負(fù)荷，未發(fā)現(xiàn)對(duì)新生兒有不良影響，在PE產(chǎn)婦中胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)為0.81，胎兒排泄率為0.68，與非PE產(chǎn)婦相似。