周峰 馬黎 傅國萍 周陽 尹宿兵 倪梨麗

目前，腦卒中已成為我國國民的首位死亡原因[1]，其中缺血性卒中占比約70%[2-3]。早期開通閉塞血管、恢復血流再灌注是治療缺血性腦卒中的關鍵，目前藥物溶栓是首選治療方法，但應用于大血管閉塞性缺血性卒中的血管開通率低[4-5]。研究顯示，血管內治療可增加大血管閉塞性缺血性卒中的血管再通率及其良好預后率[6-13]，但血管內治療會增加治療相關費用，加重患者的經(jīng)濟負擔。本研究通過回顧性分析在紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院接受血管內治療的急性缺血性腦卒中患者的臨床療效及其經(jīng)濟性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月至2020年12月在紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院接受治療的急性缺血性腦卒中患者，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[14]診斷標準。選取急性大動脈閉塞性缺血性腦卒中患者的臨床資料，將發(fā)病4.5 h內到院接受阿替普酶針靜脈溶栓并在發(fā)病6 h內接受血管內治療的病例定為血管內治療組，共46例。另選取在發(fā)病4.5 h內接受單純阿替普酶針靜脈溶栓的病例定為對照組。兩組研究對象按照性別、年齡、治療前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分、發(fā)病到溶栓時間、責任血管1∶1進行配對。對照組的納入標準：有缺血性腦卒中導致的神經(jīng)功能缺損癥狀；癥狀出現(xiàn)＜4.5 h；CTA或MRA證實卒中是由頸內動脈、大腦中動脈M1段或基底動脈閉塞引起；年齡≥18歲；患者或家屬簽署靜脈溶栓知情同意書；患者或家屬因各種原因拒絕血管內治療。對照組的排除標準：參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[14]靜脈溶栓禁忌癥。血管內治療組的納入標準：有缺血性腦卒中導致的神經(jīng)功能缺損癥狀；符合阿替普酶針靜脈溶栓適應癥并接受靜脈溶栓；癥狀出現(xiàn)到接受血管內治療時間＜6 h；CTA或MRA或腦血管造影證實，卒中是由頸內動脈、大腦中動脈M1段或基底動脈閉塞引起的；卒中前mRS評分為0分或1分；年齡≥18歲；NIHSS 評分≥6 分；ASPECTS評分≥6分；患者或家屬簽署靜脈溶栓知情同意書、血管內治療知情同意書。血管內治療組的排除標準：已知造影劑過敏；生存預期壽命＜90 d；嚴重心、肝、肺、腎功能異常。

1.2 干預措施 （1）對照組：阿替普酶針0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）靜脈滴注，其中10%在開始1 min內靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內嚴密監(jiān)護。24 h后復查顱腦CT，排除出血后加用抗血小板聚集藥物。（2）血管內治療組：患者入院后均給予阿替普酶針靜脈溶栓，同對照組；氣管插管，全身麻醉；股動脈穿刺后行腦血管造影，再次確認閉塞血管；根據(jù)病變性質及血管條件，單獨或組合使用可回收支架拉栓、中間導管抽吸、球囊擴張、微導絲碎栓、支架植入等方法開通閉塞血管；24 h后復查顱腦CT，排除出血后加用抗血小板聚集藥物。

1.3 療效評價 在術前及術后90 d采用改良Rankin量表進行評估。評分標準：0分：完全無癥狀；1分：盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活；2分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助，能照料自己的日常事務；3分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨立行走；4分：重度殘疾，不能獨立行走，日常生活需要別人幫助；5分：重度殘疾，臥床，二便失禁，日常生活完全依賴他人；6分：死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.5 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價 （1）模型構建：通過Treeage pro 2019軟件構建馬爾科夫（Markov）模型，參考已發(fā)表的有關急性缺血性腦卒中機械取栓經(jīng)濟學分析文獻[15-16]，分析比較血管內治療組與對照組的成本效果。Markov模型包括4個狀態(tài)：功能獨立（mRS 0～2分）、功能依賴（mRS 3～5分）、死亡（mRS 6分）、復發(fā)，死亡是吸收態(tài)。卒中復發(fā)后的健康狀態(tài)將維持在原來級別或比原來更差[17]，故設定功能依賴患者卒中復發(fā)后將轉移至功能依賴或死亡狀態(tài)，而不能轉移至功能獨立狀態(tài)，4個狀態(tài)間的轉換關系見圖1。（2）確定模型參數(shù)：①各狀態(tài)的初始概率及狀態(tài)間轉移概率：將兩組患者治療后90 d各健康狀態(tài)的比例作為模型各健康狀態(tài)的初始概率，各狀態(tài)間轉移概率見表1。②健康產出指標：采用質量調整生命年（QALYs）作為健康產出指標，該指標為患者處在不同健康狀態(tài)下的效用值和該狀態(tài)下的生存時間的乘積，通常將完全健康狀態(tài)的效用值設為1，死亡狀態(tài)設定為0，并將不同 mRS狀態(tài)轉換成對應的健康效用值[18]，見表2。③成本參數(shù)：只計算卒中治療的直接醫(yī)療成本。首次卒中發(fā)作的住院醫(yī)療成本數(shù)據(jù)來源于本研究時限內患者首次卒中住院治療實際產生的住院費。卒中復發(fā)治療成本及不同健康狀態(tài)患者出院后的治療成本數(shù)據(jù)來自于已發(fā)表的文獻[19-20]。將各項成本根據(jù)我國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒中的醫(yī)療服務價格指數(shù)折算成2019年的價格水平，見表3。④評價指標：成本效果分析指標采用增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER），對兩種方案進行比較及評價，ICER=增量成本÷增量健康產出。根據(jù)WNO的建議，使用人均GDP作為支付意愿（willingness to pay，WTP）界值來評判是否具有經(jīng)濟學優(yōu)勢[21-22]。具體評判標準為：ICER＜1倍人均GDP表示具有顯著的經(jīng)濟學優(yōu)勢；1倍人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP表示具有經(jīng)濟學優(yōu)勢；ICER＞3倍人均GDP表示不具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。根據(jù)《2020年浙江統(tǒng)計年鑒》，紹興市2019年人均GDP為114,561元[23]，本研究設定該值為WTP。在構建的Markov模型中對成本和健康效用值均采用3%貼現(xiàn)率。⑤敏感性分析：采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，對研究結果的穩(wěn)定性進行評價。單因素敏感性分析時，各參數(shù)的取值范圍為基礎值上下浮動20%，結果以颶風圖呈現(xiàn)。概率敏感性分析時設定成本數(shù)據(jù)服從gama分布，健康效用值和轉移概率服從beta分布，通過對模型進行1,000次蒙特卡羅模擬，結果以成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

圖1 腦梗死Markov模型狀態(tài)轉移圖

表1 各狀態(tài)的初始概率及其轉移概率

表2 健康效用值及其敏感性分析范圍

表3 成本參數(shù)及其變動范圍

2 結果

2.1 兩組的基線資料比較 差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表4。

表4 血管內治療組與對照組基線資料比較

2.2 血管內治療組與對照組的臨床療效比較 血管內治療可使90 d功能獨立（mRS 0-2）患者比例增加19.56%（P=0.04）。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率、功能依賴率及死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 血管內治療組與對照組臨床療效比較[n（%）]

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價 血管內治療組和對照組的首次住院費用分別為（75,762±18,035）元、（21,463±12,931）元，提示血管內治療初次治療成本明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=16.95，P＜0.001）。

2.3.1 Markov模型結果 在第1年時ICER為412,231元/QALY，＞3倍人均GDP（343,683元），不具備經(jīng)濟學優(yōu)勢；而到第2年時ICER為241,464元/QALY，已低于3倍人均GDP；到第6年時ICER為102,096元/QALY，已低于1倍人均GDP（114,561元）；到第10年時ICER為69,173元/QALY，已明顯低于1倍人均GDP（114,561元）；提示血管內治療組短期內不具備經(jīng)濟學優(yōu)勢，但隨著患者存活時間的延長逐漸顯示出經(jīng)濟學優(yōu)勢。見表6。

表6 不同時間的成本效益比

2.3.2 單因素敏感性分析 對成本效果比影響最大的因素是血管內治療組90 dmRS0～2分患者的占比，其次是血管內治療組的首次住院費用，再次是mRS0～2分的效用值，提示決策時要關注這些因素。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析颶風圖

2.3.3 概率敏感性分析 血管內治療組具有成本-效果性的概率隨著WTP增加而增加，當WTP大于85,070元/QALY時，血管內治療組開始具有成本-效果性的概率（62.4%）大于對照組（37.6%）。見圖3。

圖3 成本-效果可接受曲線

3 討論

急性缺血性卒中的預后與多種因素相關[24-25]。本研究結果顯示，血管內治療較單純靜脈溶栓可明顯增加急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者90 d功能獨立（mRS 0～2分）比例，并且在死亡率、并發(fā)癥方面組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示急性大血管閉塞導致的缺血性腦卒中采取血管內治療是安全有效的，與既往研究的結果一致[6-11，26]。

在經(jīng)濟學評價方面，雖然血管內治療組的短期治療成本明顯高于單純靜脈溶栓組，但Markov模型分析結果顯示血管內治療長期來看十分具有經(jīng)濟學優(yōu)勢，與已有的國內外研究結果一致[16，27-30]。由于本研究納入的病例均來自紹興，結合該地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展水平對急性大血管閉塞導致的缺血性腦卒中血管內治療進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評價更具區(qū)域代表性，可為該地區(qū)衛(wèi)生行政部門的決策提供依據(jù)。

本研究的局限性在于：（1）計算成本時只納入了直接醫(yī)療成本，未計算間接成本，比如患者因殘疾導致的工資收入損失、雇傭陪護的費用等，使得重度殘疾患者的實際經(jīng)濟負擔被低估，進而可能低估血管內治療的經(jīng)濟學優(yōu)勢；（2）病例來源于單中心，缺乏更廣泛的代表性；（3）通過Markov模型來預測血管內治療對急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者治療成本和生命質量的長期影響，對疾病的演變進行了合理的假設和簡化，可能導致一定的結果偏倚。

綜上所述，對急性大血管閉塞性缺血性腦卒中進行血管內治療具有療效及衛(wèi)生經(jīng)濟學雙重優(yōu)勢，值得推廣。