鄭青秀 葉威

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流阻塞為特征的一種常見的呼吸系統(tǒng)性疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40歲以上的成年人患病率為 9%～10%，給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。COPD疾病進(jìn)程中由于長(zhǎng)期低氧、肺血管減少進(jìn)而引起肺血管收縮，容易處于高凝狀態(tài)、形成血栓，最終形成肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）[3]，若控制不好甚至?xí)?dǎo)致肺源性心臟病（pulmonary heart disease，PHD）的發(fā)生，PH是一種以肺血管壓力進(jìn)行性增高的心肺疾病，是COPD最常見的合并癥[4]。在一項(xiàng)對(duì)COPD患者長(zhǎng)達(dá)8～12年的隨訪中，約有1/4患者最終發(fā)展為PHD，而PH被認(rèn)為是COPD發(fā)展成PHD的中心環(huán)節(jié)[5]。該研究采用CiteSpace軟件對(duì)2005年至2021年COPD合并PH的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，探討COPD合并PH的研究熱點(diǎn)、發(fā)展趨勢(shì)與前沿動(dòng)態(tài)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索庫(kù)，檢索式：[（chronic obstructive pulmonary disease OR chronic obstructive lung disease OR chronic obstructive pulmonary diseases OR chronic obstructive airway disease OR chronic airflow obstructions）AND（pulmonary arterial hypertension OR arterial hypertension，pulmonary OR hypertension，pulmonary arterial）] ；文獻(xiàn)類型：（Article）；索引=All；時(shí)間跨度=2005～2021；檢索日期：2021年11月27日；檢索獲取COPD合并PH的文獻(xiàn)共833篇。1.2 研究方法 將所有檢索到的文獻(xiàn)以純文本格式導(dǎo)出，通過(guò)CiteSpace V.5.8.R3軟件進(jìn)行機(jī)構(gòu)、國(guó)家、期刊、共被引文獻(xiàn)及關(guān)鍵詞的可視化分析，進(jìn)一步探討COPD合并PH的研究過(guò)程、現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。CiteSpace V.5.8.R3軟件選項(xiàng)設(shè)置如下：Timespan：2005-2021（Slice Length=1）；selection Criteria：Top 50 per slice。

2 結(jié)果

2.1 不同年份文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量 2005年COPD合并PH的研究相對(duì)較少，之后呈緩慢上升趨勢(shì)；2005至2011年處于不溫不火期；2011年開始出現(xiàn)第1個(gè)快速增長(zhǎng)階段；2012年的發(fā)文迎來(lái)第1個(gè)小高峰；2013至2018年發(fā)文量增長(zhǎng)迅速，一直處于較高的熱點(diǎn)，說(shuō)明這個(gè)時(shí)期COPD合并PH相關(guān)話題受到持續(xù)關(guān)注；2019年的關(guān)注度有下滑趨勢(shì)，但在2020年又有所回升。見圖1。

圖1 COPD合并PH文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

2.2 國(guó)家與機(jī)構(gòu)分布 （1）發(fā)文量排名前4的國(guó)家有美國(guó)（178篇）、德國(guó)（52篇）、俄羅斯（52篇）、土耳其（28篇），見圖2（N=72，E=301）。中心性排名見表1，排名依次為比利時(shí)（0.25）、瑞士（0.18）、英國(guó)（0.15）、美國(guó)（0.13）、西班牙（0.13）。結(jié)合發(fā)文量和中心性排名來(lái)看，美國(guó)、歐洲國(guó)家是研究的中堅(jiān)力量，國(guó)家間的存在緊密的合作關(guān)系，處于世界一流水平。（2）發(fā)文量排名前5的機(jī)構(gòu)是巴塞羅那大學(xué)（15篇）、科羅拉多大學(xué)（11篇）、布萊根婦女醫(yī)院（10篇）、克利夫蘭診所（10篇）、哈佛大學(xué)（7篇），見圖3（N=419，E=496）。中心性排名，見表2，排名前7位依次為布萊根婦女醫(yī)院（0.07）、巴塞羅那大學(xué)（0.04）、國(guó)家衛(wèi)生研究所（0.03）、梅奧診所（0.03）、巴黎薩克雷大學(xué)（0.03）、都柏林大學(xué)（0.03）、巴黎電信學(xué)院（0.03），這些機(jī)構(gòu)主要分布于美國(guó)、法國(guó)等國(guó)家。

圖2 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH國(guó)家/地區(qū)文獻(xiàn)共現(xiàn)圖譜

表1 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH國(guó)家/地區(qū)中心性TOP10

圖3 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH機(jī)構(gòu)文獻(xiàn)量圖譜

表2 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH機(jī)構(gòu)中心性TOP11

2.3 期刊共被引 以期刊為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，生成N=563、E=3,307的期刊被引圖譜（見圖4）?！禔M J RESP CRIT CARE》、《EUR RESPIR J》、《NEW ENGL J MED》、《CIRCULATION》是被引頻率排名前列的雜志，分別是呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等領(lǐng)域頂級(jí)雜志，為此次COPD合并PH研究的重要參考期刊，刊登的文章在該領(lǐng)域具有一定的影響力。

圖4 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH期刊共被引圖譜

2.4 文獻(xiàn)共被引 由CiteSpace分析得到2005年至2021年COPD合并PH研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)共被引可視化圖譜（見圖5），N=678，E=1,832。COPD合并PH被引中心性排名前10位的文獻(xiàn)，見表3。GALE N參與編撰2015年ESC/ERC肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南，側(cè)重肺動(dòng)脈高壓的臨床特點(diǎn)、相關(guān)問題、最新的治療策略及決策建議，是該領(lǐng)域的標(biāo)桿[7]。CHAOUAT等在2005年研究發(fā)現(xiàn)，輕度至中度的氣道阻塞、嚴(yán)重的低氧血癥、低碳酸血癥和較差的一氧化碳擴(kuò)散能力是COPD患者合并嚴(yán)重的PH[8]。BLANCO I、DERNAIKA T A等分別評(píng)價(jià)了西地那非、伊前列腺素等藥物在COPD合并PH中的價(jià)值[9-11]。NATHAN S D將COPD合并PH的診斷、治療、最新的發(fā)展等進(jìn)行了詳實(shí)的論述[12]。

圖5 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH文獻(xiàn)共被引圖譜

表3 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH文獻(xiàn)被引中心性排名TOP10

2.5 關(guān)鍵詞分析 出現(xiàn)頻次排名前20的關(guān)鍵詞有慢性阻塞性肺疾病、動(dòng)脈壓力、死亡率、風(fēng)險(xiǎn)、診斷、流行、管理、心衰、氣體交換、壓力、風(fēng)險(xiǎn)因素、生存、關(guān)聯(lián)、肺氣腫、指南、肺部疾病、炎癥、血流動(dòng)力學(xué)、功能紊亂、西地那非、治療、生活質(zhì)量、外科醫(yī)師、纖維化。見圖6。

圖6 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.6 突現(xiàn)性關(guān)鍵詞 運(yùn)用CiteSpace的關(guān)鍵詞共現(xiàn)的基礎(chǔ)上選擇功能面板上“Burstterms”獲得關(guān)鍵詞突現(xiàn)詞，持續(xù)4年以上的關(guān)鍵詞有慢性阻塞性肺疾病患者、診斷、預(yù)防、管理、流行、共病。見圖7。

圖7 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH突現(xiàn)性關(guān)鍵詞TOP14信息圖

2.7 關(guān)鍵詞的時(shí)間線分布情況 通過(guò)對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，選擇對(duì)數(shù)似然函數(shù)率（LLR）算法，生成10個(gè)明顯聚類的標(biāo)簽，在關(guān)鍵詞聚類的基礎(chǔ)上用CiteSpace的Timeline View功能得到聚類時(shí)間線，能夠展示每一聚類中包含的具體關(guān)鍵詞以及時(shí)間節(jié)點(diǎn)、國(guó)外在該領(lǐng)域的演變過(guò)程[6]。關(guān)鍵詞聚類大致分為兩種類型：呼吸系統(tǒng)（#0、#1、#5等）、心血管系統(tǒng)（#3、#6、#7等）。盡管上述研究領(lǐng)域的持續(xù)時(shí)間各有不同，但是COPD合并PH的研究主要圍繞著心肺血管。見圖8。

圖8 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH關(guān)鍵詞時(shí)間線圖譜

2.8 關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖 運(yùn)行CiteSpace 在關(guān)鍵詞共現(xiàn)基礎(chǔ)上選擇Timezone View以生成關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖（見圖9）。該領(lǐng)域的發(fā)展從早期對(duì)COPD合并PH的初步認(rèn)知逐步轉(zhuǎn)向診斷、治療、病理變化。

圖9 WOS數(shù)據(jù)庫(kù)COPD合并PH關(guān)鍵詞共被引時(shí)區(qū)圖譜

3 討論

COPD合并PH的論文數(shù)量貢獻(xiàn)，美國(guó)占主要地位，以178篇文獻(xiàn)占據(jù)近16年全部發(fā)文量的22%，德國(guó)以58篇文獻(xiàn)占近16年全部論文的7.0%，與前者的發(fā)文量存在著不小的差距。論文中心性排名前五位分別是比利時(shí)、瑞士、英國(guó)、西班牙、美國(guó)。從綜合發(fā)文量和中心性來(lái)看，美國(guó)在該領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位。值得注意的是，盡管比利時(shí)發(fā)文僅有15篇，但是中心性位居第1，在該領(lǐng)域的影響力較強(qiáng)。發(fā)文機(jī)構(gòu)中發(fā)文量排名前5的有4家來(lái)自于美國(guó)，其中巴塞羅那大學(xué)以15篇占據(jù)第1位，其后為科羅拉多大學(xué)、布萊根婦女醫(yī)院、克利夫蘭診所、哈佛大學(xué)，而哈佛大學(xué)的發(fā)文量雖排第5位，但中心性排第17位，影響力略顯不足。從被引文獻(xiàn)及期刊來(lái)看，《AM J RESP CRIT CARE》在相關(guān)領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)的影響力（高達(dá)21.405），刊登了許多高質(zhì)量文獻(xiàn)。

關(guān)鍵詞是文章核心的濃縮和提煉，出現(xiàn)的頻次可以反映該主題的熱度[13]，再結(jié)合關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析來(lái)看，COPD合并PH主要聚焦于慢性阻塞性肺疾病、肺血管、右心功能。肺血管重塑是COPD合并PH的主要病理生理改變，核心是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖和凋亡受阻，導(dǎo)致血管壁增厚、彈性降低、管腔狹窄、血管阻力增加，進(jìn)而發(fā)展為PH，最終導(dǎo)致心室重塑和右心功能衰竭[14-15]。突現(xiàn)性關(guān)鍵詞是一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)頻次較高的詞，在一定程度上能夠反映學(xué)科的發(fā)展趨勢(shì)[13]。COPD合并PH主要經(jīng)歷了兩大階段，早期的研究以“診斷”“COPD患者”“肺部疾病”“西地那非”“波生坦”為主，偏向于診斷和治療的研究。BOECK等[16]對(duì)16例COPD合并PH患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別使用低劑量的伊洛前列腺素、高劑量的伊洛前列腺素和安慰劑處理三組研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)伊洛前列腺素不能改善輕中度COPD合并PH患者的運(yùn)動(dòng)能力。BLANCO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在損傷血氧飽和度的情況下口服使用西地那非，能夠改善靜息狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的COPD合并PH患者的肺血流動(dòng)力，同時(shí)強(qiáng)調(diào)使用西地那非期間應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血?dú)夥治觥＝陙?lái)的研究方向轉(zhuǎn)為“管理”“預(yù)防”“避免”“危險(xiǎn)因素”，側(cè)重于疾病的綜合管理。SAMARE等[17]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧、呼吸不足與代償性代謝性堿中毒、紅細(xì)胞增多癥、左心室功能障礙、消瘦、惡病質(zhì)是COPD合并重度PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GUO等[18]發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中NOX4的豐度和活性氧通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的生成，進(jìn)而導(dǎo)致COPD患者肺動(dòng)脈重塑，導(dǎo)致疾病惡化。PULM等[19]發(fā)現(xiàn)，COPD合并PH的病理改變不僅局限于動(dòng)脈病變，而且存在肺靜脈重塑的病變形式，靜脈重塑與血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。HUANG等[20]發(fā)現(xiàn)，血漿中miR-210升高可作為COPD誘導(dǎo)PH發(fā)生的潛在診斷標(biāo)志物。ZUO等[21]發(fā)現(xiàn)，包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、血小板與淋巴細(xì)胞比率和全身免疫炎癥指數(shù)在內(nèi)的炎癥指標(biāo)均有助于預(yù)測(cè)COPD患者發(fā)生PH的可能，氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為與慢性肺病導(dǎo)致的PH相關(guān)。近年來(lái)逐漸聚焦分析COPD合并PH的危險(xiǎn)因素，分子角度研究COPD合并PH的病理機(jī)制以及鑒定出COPD合并PH的診斷標(biāo)志物等，為未來(lái)新的療法奠定基礎(chǔ)。

COPD合并PH的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，長(zhǎng)期低氧條件使機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)機(jī)制，增加平滑肌細(xì)胞的Ca2+通透性，細(xì)胞收縮-偶聯(lián)增強(qiáng)，收縮肺血管，使得更多血液輸送至高通氣血管，維持肺通氣-血流灌注平衡，保證氧氣的供應(yīng)[22]。低氧作為一種信號(hào)，通過(guò)各種通路促進(jìn)多種細(xì)胞因子的釋放，如缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）、有絲分裂因子等，使得平滑肌細(xì)胞開始不斷增殖，引起肺血管重塑[23]。HIF為一種對(duì)低氧特別敏感的調(diào)控核轉(zhuǎn)錄活血核蛋白，通過(guò)與內(nèi)皮素（endothelin，ET）特異性基因位點(diǎn)結(jié)合，促使血管內(nèi)皮分泌ET-1作用于血管平滑肌細(xì)胞上的受體而引起PH[24]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，輕度COPD患者的肺動(dòng)脈已有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)樣改變。炎癥細(xì)胞在肺動(dòng)脈高壓形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其在氣管、肺血管、肺實(shí)質(zhì)中游走的同時(shí)釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-21（interleukin-21，IL-21）、血源性生長(zhǎng)因子、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等，不斷地破壞正常肺組織，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞大量增殖，加快肺血管重構(gòu)、氣道阻塞[24]。有證據(jù)顯示，阿伐他汀鈣可明顯降低COPD合并PH患者體內(nèi)炎癥因子，療效與劑量呈正相關(guān)，COPD存在以血小板活化及凝血功能亢進(jìn)為特征的血栓前狀態(tài)[25]。低氧刺激小動(dòng)脈痙攣，吸引血小板聚集、血液粘稠性增加、微小血栓形成、肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高，導(dǎo)致右心負(fù)荷增高。此外，炎癥因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成的組織損傷，也會(huì)吸引血小板的聚集、黏附，激活凝血系統(tǒng)[26-27]。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）是一種重要的炎癥因子，病理情況下作用于血管、內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞后可分泌大量IL-6并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)凝血因子，促進(jìn)凝血過(guò)程的激活，引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使血液處于高凝狀態(tài)。SUTENDRA等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖與TNF-α水平升高相關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)肺血管重塑以及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生、發(fā)展[27]。此外，遺傳因素與COPD合并PH的發(fā)病差異性具有相關(guān)性[28]。HIF-1是一種由α和β組成的異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)以響應(yīng)缺氧刺激[29]。HIF-1α基因rs2057482位點(diǎn)的多態(tài)性與COPD合并PH的易感性可能有關(guān)，C＞T突變可能在COPD合并PH易感性中起保護(hù)作用[29]。

綜上所述，筆者通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方式更科學(xué)、直觀地展現(xiàn)2005至2021年COPD合并PH的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)以及未來(lái)趨勢(shì)，對(duì)COPD合并PH的研究進(jìn)行了較為全面的總結(jié)，該領(lǐng)域還存在著很大的發(fā)展空間。可以預(yù)見的是，在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，以美國(guó)為首的發(fā)達(dá)國(guó)家仍會(huì)保持該領(lǐng)域的優(yōu)先地位。此外，本研究仍存在著一定局限性，僅納入單個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，未來(lái)可進(jìn)行多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的橫向比較，分析國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)等。