孫景熙　　陳劍明 王福斌　　毛振宇

1. 寧波市第六醫(yī)院，浙江寧波 315040;2.寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院，浙江寧波 315040

[摘要] 目的 探討骨代謝標志物檢測在乳腺癌中的診斷價值，為臨床推廣應(yīng)用提供實驗依據(jù)。方法? 回顧性分析選取2015年1月～2020年1月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的100例乳腺癌患者為本次研究的研究對象，分為研究組（骨轉(zhuǎn)移組，n=50）和對照組（非骨轉(zhuǎn)移組，n=50），查找其治療期間的病歷資料，檢測Ⅰ型前膠原N-端前肽（PINP）和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）表達水平。結(jié)果? 研究組骨代謝標志物明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），PINP檢測診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特異性和敏感度分別為77.4%、80.9%，β-CTX骨轉(zhuǎn)移分別為68.5%、71.7%;PINP及β-CTX聯(lián)合檢測診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特異性和敏感度分別為81.9%、86.4%。結(jié)論? 血清學(xué)PINP和β-CTX水平與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，血清PINP和β-CTX可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的輔助血清學(xué)診斷指標，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 骨代謝標志物;乳腺癌;骨轉(zhuǎn)移;診斷價值

[中圖分類號] R737.9? ? ? &nbsp; ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）17-0024-03

Significance of serum PINP and β-CTX in the diagnosis of breast cancer bone metastasis

SUN Jingxi1? ?CHEN Jianming1? WANG Fubin1? MAO Zhenyu2

1.Ningbo No.6 Hospital， Ningbo? 315042， China; 2.the Affiliated People's Hospital of Ningbo University， Ningbo? 315040， China

[Abstract] Objective To investigate the diagnostic value of procollagen type I N-terminal propeptide （PINP） and specific sequence β carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen （β-CTX） detection in breast cancer. Methods A total of 100 patients with breast cancer diagnosed and treated in the Affiliated People's Hospital of Ningbo University from January 2015 to January 2020 were retrospectively analyzed and divided into the study group （bone metastasis group， n=50） and the control group （non-bone metastasis group， n=50）. The medical records during treatment were searched， and the serum PINP and β-CTX expression levels were detected by the electrochemical method. Results PINP and β-CTX in the study group were significantly higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. The specificity and sensitivity of PINP detection in the diagnosis of breast cancer bone metastasis were 77.4% and 80.9%， respectively. The sensitivity and specificity in β-CTX detection were 68.5% and 71.7%， respectively. The specificity and sensitivity of the combined detection of PINP and β-CTX in the diagnosis of breast cancer bone metastasis were 81.9% and 86.4%， respectively. Conclusion There is a correlation between serum PINP and β-CTX levels and breast cancer bone metastasis. Serum PINP and β-CTX can be used as auxiliary serological diagnostic markers of breast cancer bone metastasis， which is worth popularizing.

[Key words] Bone metabolism markers; Breast cancer; Bone metastasis; Diagnostic value

乳腺癌最常見的并發(fā)癥是骨轉(zhuǎn)移，且有年輕化趨勢，近年來發(fā)病率逐漸增加[1]，在女性惡性腫瘤中居首位[2]。乳腺癌的發(fā)病原因有多種，如遺傳、電離輻射、不健康的生活方式等;其中晚期易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移后可引發(fā)病理性骨折、佝僂病、脊髓壓迫、骨質(zhì)疏松等[3]。及時篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療可提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期[4]。本研究通過檢測血清中的I型前膠原N-端前肽（type I N-propeptide，PINP）和β-CTX指標在乳腺癌患者中的表達，探討PINP和β-CTX是否有利于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2020年1月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的乳腺癌患者100例，根據(jù)是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移將患者分為兩組。納入標準：①細胞學(xué)或病理學(xué)確診;②經(jīng)骨穿病理學(xué)檢查或經(jīng)CT、ECT、MRI檢查確診發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，確定為乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移組。排除標準：①有嚴重的重要臟器疾病者;②入組前有骨關(guān)節(jié)炎或風濕性疾病病史者;③1年內(nèi)外傷性骨折者;④其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者。研究組（骨轉(zhuǎn)移組，n=50）患者年齡36～83歲，中位年齡73歲，對照組（非骨轉(zhuǎn)移組，n=50）患者年齡34～80歲，中位年齡69歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

抽取所有患者早晨空腹靜脈血，分離血清。用Cobase 601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏診斷，德國）及配套試劑測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組均數(shù)之間的比較采用單因素方差分析，相關(guān)性采用非參數(shù)Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的血清學(xué)PINP和β-CTX水平比較

檢測乳腺癌患者的PINP和β-CTX水平，研究組的血清PINP和β-CTX表達水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.01）。見表1。

2.2 兩組血清學(xué)PINP和β-CTX的特異性和敏感度

以血清PINP 50 ng/ml為臨界值，得出PINP的特異性和敏感度;再以血清β-CTX 0.35 ng/ml為臨界值，得出β-CTX的特異性和敏感度;再得出兩者聯(lián)合檢測乳腺癌患者研究組的特異性和敏感度。見表2。

2.3 PINP和β-CTX在兩組中的相關(guān)性

研究組患者與對照組患者的血清PINP和β-CTX水平Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.672、0.519（P<0.05），表明呈正相關(guān)。

3 討論

乳腺癌常被稱為“粉紅殺手”，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位，男性乳腺癌較為少見。據(jù)統(tǒng)計，我國每年女性乳腺癌死亡約45萬人，是女性第6位最常見的惡性腫瘤死亡原因。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移時主要表現(xiàn)為骨痛、高鈣血癥、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高等[5，6]。

骨骼是乳腺癌患者遠處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，且隨著轉(zhuǎn)移病灶的進展，導(dǎo)致疼痛、運動障礙，感覺運動功能受損，從而引起嚴重的社會問題?，F(xiàn)有資料表明，及時篩查、早期診斷、早期干預(yù)、綜合治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[7，8]。

目前篩查、診斷、監(jiān)測、復(fù)查骨腫瘤轉(zhuǎn)移主要依靠影像學(xué)檢查。在影像學(xué)基礎(chǔ)下行骨組織穿刺并行骨組織病理學(xué)檢查是診斷骨轉(zhuǎn)移癌的確診方法，但與操作人員的技術(shù)熟練程度密切相關(guān)，如穿刺不到位可導(dǎo)致漏診的情況。超聲可檢測出骨腫物，但無法判斷出良性與惡性、原發(fā)性與繼發(fā)性;同時，超聲用于篩查骨腫物耗時、費力。影像學(xué)檢查反映骨骼病變較慢，費用高、敏感度低、特異性較差;制約影像學(xué)對腫瘤骨轉(zhuǎn)移病情的觀察和監(jiān)測[9，10]。

骨生長是骨塑建的結(jié)果，包括骨成分的更新、骨大小及形狀的改變[11]。骨健康依靠骨重建來維護，主要以新骨取代舊骨的過程，骨重建是骨激活、骨吸收和骨形成的生理過程[12，13]。骨重建由破骨細胞和成骨細胞來完成。破骨細胞由造血干細胞分化而來，主要功能是去除舊骨，促成骨吸收。成骨細胞由間充質(zhì)細胞分化而來，可產(chǎn)生新骨基質(zhì)，通過礦化形成成熟的骨，完成骨形成[14，15]。

骨代謝包括合成和分解的情況。骨代謝標志物濃度對于多種骨骼疾病的診斷與鑒別診斷、骨折風險預(yù)測、藥物療效評價等具有重要價值，前肽產(chǎn)物在血液中濃度升高。PINP由肝臟代謝，因此，肝臟疾病會影響PINP在血中的濃度，但不受腎功能影響。近年來，隨著國內(nèi)外骨代謝標志物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)，骨代謝標志物可反映骨形成和骨吸收水平及其活躍程度[16]。尚有多種重要細胞因子通過調(diào)控成骨或破骨細胞活性，參與調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，如骨保護素等。PINP和PICP均在肝臟代謝，由于PINP反映骨形成的研究證據(jù)較PICP豐富，PINP是更佳的骨形成標志物。這些細胞因子均可視作骨轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)因子。相關(guān)性分析顯示PINP、β-CTX與乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[17]，表明其與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系密切[18，19]。PINP可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的一個逐漸變化的指標，β-CTX檢測骨轉(zhuǎn)移癌評價的效果最好，但目前未廣泛用于臨床。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移時，骨生化指標升高，骨轉(zhuǎn)運活躍。β-CTX聯(lián)合PINP可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性骨腫瘤中，很值得推廣，骨代謝標志物的臨床應(yīng)用日趨廣泛，特別在乳腺癌的早期階段。

本研究結(jié)果顯示，通過檢測乳腺癌患者的PINP和β-CTX水平發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者血清PINP和β-CTX的表達水平明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明PINP和β-CTX是預(yù)測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的有效指標，PINP是首選的骨形成標志物，受進食和晝夜節(jié)律影響小，可隨機非空腹采血測量。也是監(jiān)測乳腺癌治療療效的有效指標。β-CTX是首選的骨吸收標志物，受進食和晝夜節(jié)律的影響較大，需空腹清晨采血。與文獻獻報告相吻合[20，21]。

骨轉(zhuǎn)移標志物檢測具有無創(chuàng)、易重復(fù)監(jiān)測、操作容易的優(yōu)勢，可預(yù)測對治療的反應(yīng)，是骨折獨立的預(yù)測指標，有助于評價代謝變化、提高患者的依從性，但部分個體不能用于預(yù)測，同時變異大[22]，參考數(shù)據(jù)庫不完善的情況。

綜上所述，骨代謝標志物PINP和β-CTX水平與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系，是輔助診斷工具，是篩查高?；颊叩闹匾笜?，具有重要的臨床應(yīng)用價值，值得推廣。

[參考文獻]

[1]? ?吳翔，岳春迪，崔小霞，等.骨代謝標志物在乳腺癌骨質(zhì)疏松中的評估價值[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（7）：896-899.

[2]? ?張萌萌，張秀珍，鄧偉民，等.骨代謝生化指標臨床應(yīng)用專家共識（2020）[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2020，26（6）：781-796.

[3]? ?段永強，吳振夫，吳敏，等.放射性核素骨顯像聯(lián)合骨生化標志物Ⅰ型膠原羧基末端肽早期診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移[J].標記免疫分析與臨床，2016，23（8）：914-916，922.

[4]? ?劉柳，張娜賢，李剛，等.外泌體miR-21及miR-184與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J].中華實用診斷與治療雜志，2020，34（8）：763-767.

[5]? ?何沁，張偉濱，沈宇輝.乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建[J].上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2020，40（9）：1243-1248.

[6]? ?單臻，李雯，范遠鍵，等.miR-223通過IGF-1R及NFIA調(diào)控乳腺癌細胞及破骨細胞功能的研究[J].中華普通外科學(xué)文獻（電子版），2020，14（6）：406-410.

[7]? ?Ipton A，Costa L，Coleman RE. Bone turnover markers： Tools for prognosis and monitoring response to bisphosphonates？[J].Breast Dis，2011，33：59-69.

[8]? ?王心然，張寧寧，呂菲，等.乳腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間質(zhì)浸潤免疫細胞PD-L1的表達異質(zhì)性分析[J].中華病理學(xué)雜志，2020，49（5）：430-434.

[9]? ?Sun JM，Ahn JS，Lee S，et al. Predictors of skeletal-related events in non-small cell lung cancer patients with bone metastases[J].Lung Cancer，2011，71（1）：89-93.

[10]? 趙暉，王智煜，楊玉妹，等.骨轉(zhuǎn)換標志物CTx、OST、BAP和PINP在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中的變化[J].中國癌癥雜志，2012，22（6）：469-480.

[11]? Huang Q，Ouyang X. Biochemicalmarkers for the diagnosis of bone metastasis： A clinical review[J].Cancer Epidemiol，2012，36：94-98.

[12]? 蔣文艷，呂靜，閆玉珠，等.骨質(zhì)疏松癥患者血清骨代謝標志物分析與相關(guān)性研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2020， 26（4）：546-549，609.

[13]? Wang H，Zhang Y，Zhu H，et al. Risk factors for bone metas- tasis in completely resected non-small-cell lung cancer[J].Future Oncol，2017，13（8）：695-704.

[14]? 郭中華，尹信軍，蔡茜，等.乳腺癌中ZNF217通過激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化通路分子對骨轉(zhuǎn)移的促進作用[J].武漢大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2020，41（2）：220-224.

[15]? 譚銳，孟倩，張曼.骨質(zhì)疏松性骨折與骨代謝標志物相關(guān)性分析[J].標記免疫分析與臨床，2020，27（10）：1654-1658.

[16]? 崔軍威，劉曉嶺，胡藝冰，等.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征及預(yù)后影響因素分析：基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究[J].中華乳腺病雜志（電子版），2020，14（5）：274-279.

[17]? Urakawa H，Nishida Y，Knudson W，et al. Therapeutic potential of hyalumnan oligosaecharides for bone metastasis of breast cancer[J].J Onhop Res，2012，30：662-672.

[18]? 李嘉敏，詹永通，張清.乳腺癌胃轉(zhuǎn)移一例[J].中華乳腺病雜志（電子版），2020，14（5）：317-319.

[19]? 羅鳴然，周建，袁峰，等.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的差異基因及靶微小RNA分析[J].中華實驗外科雜志，2020，37（9）：1748.

[20]? 王驍，陳麗，劉廣杰，等.骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的治療進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2020，23（12）：1571-1575.

[21]? 寧尚福，林才華，駱明光.阿那曲唑聯(lián)合伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的效果[J].中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)，2020，8（7）：419-420.

[22]? 武贊凱，楊青峰，張學(xué)，等.紫杉醇周療方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2020， 34（8）：786-788.

（收稿日期：2021-04-07）