丁浙玉 王金湖 王棋 李雅雯 熊潔妮 蔡嘉斌 賀敏 管忠海 舒強(qiáng)

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052

高血壓發(fā)生在嬰兒時期的概率通常很低，可能與血管病變、腎臟及心臟疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等有關(guān)。 高血壓繼發(fā)于腫瘤的機(jī)制較多，包括腎動脈受壓或牽拉導(dǎo)致狹窄、兒茶酚胺類物質(zhì)過度釋放、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活等以及其他未知原因［1-2］。 嬰兒的心肌肥厚臨床上也較為罕見，通常分為先天性肥厚型心肌病和繼發(fā)性心肌肥厚。 腫瘤是引發(fā)繼發(fā)性心肌肥厚的可能原因之一，其機(jī)制包括兒茶酚胺類物質(zhì)引起血管收縮和冠狀血管痙攣、β-腎上腺素能受體下調(diào)、自由基的產(chǎn)生和促進(jìn)鈣流入肌膜等［3］。 臨床上，腫瘤可引起高血壓進(jìn)而引發(fā)心肌肥厚，也可以直接引起心肌肥厚而不伴有血壓升高［4］。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院于2015 年至2020 年收治了3 例實體腫瘤合并高血壓與心肌肥厚的患兒，現(xiàn)將3 例患兒臨床資料和診治情況報告如下。 本研究已通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2022-IRB-134）。

材料與方法

病例1，男，初診年齡8 個月9 天。 因發(fā)現(xiàn)腹部腫物一周余入院。 患兒入院前1 周常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)左腹部腫塊，無其他陽性癥狀。 查體：全身淺表淋巴結(jié)無明顯腫大，心臟聽診未聞及雜音，左腹部可捫及包塊，活動度差，邊界不清。 血壓115／75 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。 腹部增強(qiáng)CT 提示后腹膜腹主動脈旁左側(cè)軟組織腫塊影，約5.6 cm ×5.2 cm大小，伴左腎動脈包埋改變，考慮神經(jīng)母細(xì)胞瘤，三維重建見圖1。 心臟超聲檢查顯示左心室增大，內(nèi)膜增厚，左室后壁心內(nèi)膜增厚達(dá)0.56 cm，左心收縮功能減低，射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）為46%。心電圖提示左心室高電壓。 胸片提示心影大。 腫瘤標(biāo)志物檢查提示神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）41. 32 ng／mL（正常范圍0 ～16.3 ng／mL）；腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）7 855 pg／mL（正常范圍： ＜135 pg／mL）。 初步診斷為：腹膜后腫瘤，高血壓，心肌肥厚，心功能不全。予氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯及卡托普利降血壓，地高辛改善心功能。 入院后第14 天血壓相對穩(wěn)定后行左后腹膜腫瘤切除+后腹膜淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中見腫塊位于左側(cè)后腹膜腎上腺區(qū)，大小約4.0 cm ×6.0 cm×8.0 cm，左側(cè)腎動靜脈被腫瘤包繞。 術(shù)后病理結(jié)果為左后腹膜神經(jīng)母細(xì)胞瘤（低分化，低MKI）。 術(shù)后繼續(xù)口服氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、卡托普利及地高辛，逐漸減量直至停藥。 術(shù)后3 個月復(fù)查心臟超聲，左室后壁心內(nèi)膜厚度為0.33 cm，EF 值57%；術(shù)后6 個月左右復(fù)查心臟超聲，心內(nèi)膜厚度正常，EF 值＞60%。

圖1 左后腹膜神經(jīng)母細(xì)胞瘤三維重建視圖 左腹膜后占位位于腹主動脈與左腎之間，左腎動脈被包繞；綠色示占位，紅色示動脈，藍(lán)色示腎臟，箭頭示腎動脈Fig.1 3D reconstruction of case 1

病例2，男，初診年齡5 個月1 天，因發(fā)現(xiàn)腹部腫物2 周入院。 查體：全身淺表淋巴結(jié)無明顯腫大，心肺聽診無陽性體征，右側(cè)腹部可捫及大小約10.0 cm×6.0 cm 包塊，質(zhì)硬，觸痛不明顯，較固定。 腹部增強(qiáng)CT 提示右腎巨大占位（10.1 cm ×7.0 cm ×8.8 cm），考慮多房型囊性腎瘤、囊性部分分化型腎母細(xì)胞瘤可能，三維重建見圖2。 心臟超聲提示心內(nèi)膜增厚達(dá)0.39 cm，左心收縮功能減低，EF 值40%。 心電圖提示左心室增大。 胸片無明顯異常。 心肌標(biāo)志物肌酸肌酶同工酶（creatine kinase myocardial band，CKMB）質(zhì)量7.4 ng／mL（正常值＜5.2 ng／mL）。 血壓100 ～120 mmHg／50 ～70 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。 初步診斷為右腎腫瘤，高血壓，心肌肥厚，心功能不全。 予口服卡托普利片及地高辛。 入院第4天血壓相對穩(wěn)定后行腎腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤大小約10.0 cm ×8.0 cm ×8.0 cm，來源于右側(cè)腎臟。術(shù)后病理結(jié)果為右腎囊性部分分化型腎母細(xì)胞瘤。繼續(xù)口服卡托普利及地高辛，手術(shù)后15 d 內(nèi)血壓波動在80 ～100 mmHg／40 ～50 mmHg，收縮壓和舒張壓均有明顯下降趨勢。 術(shù)后3 個月復(fù)查心臟超聲，左室心內(nèi)膜厚度為0.29 cm，EF 值58%；術(shù)后7 個月復(fù)查心臟超聲，左室心內(nèi)膜厚度正常，EF 值＞60%。

圖2 右腎囊性部分分化型腎母細(xì)胞瘤三維重建視圖 起源于右腎的巨大占位，腎動脈被拉長，全程細(xì)??；綠色示占位，紅色示動脈，粉色示腎臟，箭頭示腎動脈Fig.2 3D reconstruction of case 2

病例3，女，初診年齡4 個月，因發(fā)現(xiàn)腹部腫物1周余入院。 患兒在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因血壓高、尿偏少，考慮腫瘤壓迫腎血管所致可能性大，予口服氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯及卡托普利后癥狀稍改善后轉(zhuǎn)本院。 查體：全身淺表淋巴結(jié)無明顯增大，心律齊，心音低鈍，心尖區(qū)可聞及Ⅱ～Ⅲ／6 級收縮期雜音，右上腹可捫及巨大腫物，大小約10.0 cm ×10.0 cm，質(zhì)硬，活動度差。 血壓121／77 mmHg。 腹部增強(qiáng)CT 提示腹部巨大混雜密度占位，大小約為13.0 cm ×8.8 cm×13.8 cm，腎動脈被腫塊包繞，明顯變長，部分腎動脈管腔纖細(xì)，考慮腹膜后畸胎瘤。 三維重建見圖3。 心臟超聲提示心內(nèi)膜增厚，左心室收縮功能降低，EF 為42.5%。 心電圖提示右心室高電壓，胸片提示兩肺紋理增多。 腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白2 490 ng／mL（參考范圍25 ～100 ng／mL）。 心肌標(biāo)志物肌鈣蛋白I 0.5720 ng／mL（參考范圍＜0.0156 ng／mL），CKMB 質(zhì)量5.4 ng／mL（正常值＜3.1 ng／mL），B 型鈉尿肽821 pg／mL（參考范圍＜135 pg／mL）。 初步診斷為腹膜后腫瘤、高血壓、心肌肥厚、心功能不全。 予氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯及卡托普利口服治療，入院第3 天血壓相對穩(wěn)定后行右側(cè)腹膜后腫瘤切除術(shù)（保留腎臟）。術(shù)中見腫瘤大小約15.0 cm ×14.0 cm ×9.0 cm，向右側(cè)腎門延伸，將右腎推擠向盆腔，完全包繞下腔靜脈、右腎動靜脈，并包繞右腎內(nèi)側(cè)上面。 術(shù)后病理結(jié)果為未成熟畸胎瘤（Ⅲ級）。

圖3 未成熟畸胎瘤三維重建視圖 腹部巨大占位，右腎動脈受壓管腔變細(xì)長；綠色示占位，紅色示動脈，藍(lán)色示腎臟，箭頭示腎動脈Fig.3 3D reconstruction of case 3

繼續(xù)予氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯及卡托普利口服，四肢血壓監(jiān)測仍偏高，波動在100 ～120 mmHg／50 ～60 mmHg，腎素、血管緊張素及醛固酮測定值明顯偏高，加用強(qiáng)的松及地高辛口服。 術(shù)后第15 ～20 d 血壓在75 ～90 mmHg／37 ～52 mmHg，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。 電話隨訪患兒于術(shù)后3 個月左右停藥，血壓基本恢復(fù)正常，心臟超聲顯示心內(nèi)膜厚度正常，心功能改善，EF 值＞60%。

討 論

高血壓在嬰兒期的發(fā)生概率通常很低，嬰兒心肌肥厚臨床上也較罕見。 本組3 例發(fā)病年齡均＜1歲，均因腹部腫塊就診，均存在高血壓、心肌肥厚、心功能不全、腹膜后占位。 術(shù)后病理診斷為不同類型腫瘤，手術(shù)切除腫瘤后血壓均逐步降至正常，心肌肥厚逐步緩解，心功能逐漸恢復(fù)。 分析3 例同時存在高血壓及心肌肥厚的原因，考慮為腫瘤引發(fā)高血壓，進(jìn)而引起心肌肥厚的可能性較大。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、畸胎瘤均為兒童較為常見實體腫瘤，可能通過不同的機(jī)制引發(fā)高血壓與心肌肥厚［5-10］。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤引起高血壓的機(jī)制可能為：①腫瘤直接壓迫或過度牽拉腎臟及腎血管，引起腎臟血管狹窄，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活； ②部分神經(jīng)母細(xì)胞過度分泌兒茶酚胺類物質(zhì)，引起全身血管舒縮變化。 病例1 三維視圖顯示左腎動脈被腫瘤包繞，考慮腎動脈受壓，過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起高血壓和心肌肥厚。 雖然該例圍術(shù)期并未監(jiān)測兒茶酚胺水平，但并不能排除其影響。 既往有多篇文獻(xiàn)共報道7 例神經(jīng)母細(xì)胞瘤引起繼發(fā)性心肌病變，以擴(kuò)張型心肌病表現(xiàn)為主；其中3 例存在心肌肥厚表現(xiàn)，同時伴血兒茶酚胺類物質(zhì)升高以及腫瘤包繞或牽拉腎臟血管；在切除腫瘤后，心肌病均得到改善，血壓恢復(fù)正常［4，11-15］。

腎母細(xì)胞瘤伴高血壓及心肌病變臨床少見，有文獻(xiàn)報道切除腫瘤后血壓恢復(fù)正常、心肌改善［16-19］。 腎母細(xì)胞瘤引起高血壓和心肌肥厚的機(jī)制，一方面涉及腎臟本身病變引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異?；钴S，醛固酮分泌增多，血壓升高；另一方面腫瘤壓迫腎血管也會引起血壓升高，進(jìn)而引起心肌肥厚［20-22］。 另外相關(guān)研究也表明，腫瘤本身的內(nèi)分泌性及腫瘤對腎臟血管的影響，歸根于腎素水平的升高。 也有研究推測腎母細(xì)胞瘤也可能產(chǎn)生腎素或兒茶酚胺以外的其他血管活性介質(zhì)［18，23］。 張冬云等［24］等報道2 例腎母細(xì)胞瘤合并高血壓及心功能低下，考慮其高血壓的原因主要與高腎素活性有關(guān)，而心功能不全的原因與高血壓有關(guān)。

畸胎瘤引起高血壓的主要機(jī)制是腫瘤壓迫腎臟和腎血管。 王宇鋒等［25］對小兒腹膜后畸胎瘤引起可逆性心肌病的原因進(jìn)行了分析，其原因包括畸胎瘤自身分泌兒茶酚胺類物質(zhì)。 腎素分泌性畸胎瘤引起高血壓的病例既往也有報道［8］。 本組中病例3 腫瘤巨大使右腎動脈受壓、管腔變細(xì)長，進(jìn)而引起高血壓和心肌肥厚。

手術(shù)切除腫瘤是這類患兒改善高血壓及心功能不全的關(guān)鍵手段，此外圍術(shù)期管理至關(guān)重要。 嚴(yán)重心肌肥厚、心功能不全以及腫瘤的復(fù)雜性，對手術(shù)的安全性是重大挑戰(zhàn)，讓臨床治療決策面臨困難。 關(guān)于手術(shù)時間點(diǎn)的選擇，我們認(rèn)為不需要完全控制血壓至正常，但關(guān)于血壓控制的標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定時間目前沒有精確的數(shù)據(jù)，建議經(jīng)心內(nèi)科及麻醉科評估，選擇個體化精準(zhǔn)方案，一般在患兒尚未出現(xiàn)心力衰竭等嚴(yán)重癥狀前盡早切除腫瘤。 術(shù)中血壓的控制需要麻醉技術(shù)來配合。 密切監(jiān)測血壓及心功能，合理有效應(yīng)用降壓和強(qiáng)心藥物，確保血壓相對穩(wěn)定，是保障手術(shù)安全的重要措施。 術(shù)后應(yīng)繼續(xù)合理應(yīng)用降壓及改善心肌的藥物，根據(jù)血壓及心臟超聲結(jié)果逐步調(diào)整藥物劑量直至停藥。 小嬰兒高血壓癥狀早期較難發(fā)現(xiàn)，確診時常已引起繼發(fā)性心內(nèi)膜改變，但年齡小可能是心肌肥厚容易逆轉(zhuǎn)的有利因素。

總之，不同類型兒童實體腫瘤可能通過不同機(jī)制引發(fā)高血壓和心肌改變，切除腫瘤是緩解高血壓、改善心肌肥厚和心功能不全的根本性治療手段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為丁浙玉、王棋、李雅雯、熊潔妮、管忠海，論文調(diào)查設(shè)計為丁浙玉、舒強(qiáng)、王金湖，數(shù)據(jù)收集與分析為丁浙玉、蔡嘉斌、賀敏，論文結(jié)果撰寫為丁浙玉，論文討論分析為丁浙玉