呂杰
慢性腎小球腎炎是由多種原因引起的原發(fā)于腎小球的一組免疫性疾病,臨床腎臟病理類型多樣,以系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、微小病變、系膜毛細血管性腎小球腎炎和局灶節(jié)段性腎小球硬化等為主。所有病理類型進展至晚期都可出現(xiàn)不同程度的腎小球硬化、相應腎單位的腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化。
腎小球內(nèi)免疫復合物形成或沉積可激活補體系統(tǒng);腎小管上皮細胞表面的補體活化形成的C5b-9可直接損傷腎小管細胞,刺激炎癥細胞,釋放IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì),引起炎癥反應,誘導肌成纖維細胞和巨噬細胞向腎間質(zhì)募集和浸潤,促進腎間質(zhì)纖維化的進展。
繼發(fā)凝血與纖溶失衡,血中組織纖溶酶原激活劑水平降低,纖溶酶原激活抑制物-1水平升高,纖溶酶活性下降,促纖維化效應增強,繼發(fā)高血壓、高血脂、蛋白尿,可引起腎小動脈硬化性損傷、腎間質(zhì)損傷進行性加重,最終導致腎功能喪失。
高血壓是以體循環(huán)動脈血壓升高為主要表現(xiàn)的心血管綜合征,其腎損害以腎臟小動脈硬化性病變?yōu)樘攸c。高血壓可通過多途徑導致或促進腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展,比如,腎小球內(nèi)高壓產(chǎn)生的高切力損傷血管內(nèi)皮細胞,釋放轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素A2 (TXA2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞因子和血管活性因子,血管收縮,系膜區(qū)張力增加,系膜細胞增殖、膠原沉積,細胞外基質(zhì)積聚;血管內(nèi)高壓力導致肌型小動脈內(nèi)膜膠原纖維及彈力纖維增生,內(nèi)彈力膜破裂,中膜平滑肌細胞增生、肥大并伴纖維增生,血管壁增厚管腔變窄,血管阻力增加,腎缺血加重,腎小管血液供應減少,逐漸萎縮,發(fā)生腎間質(zhì)纖維化。
此外,腎臟作為血壓調(diào)節(jié)的重要器官,腎臟纖維化引起腎單位進行性破壞又可進一步加重高血壓。如此惡性循環(huán),加速纖維化進程。
自身免疫病、結(jié)締組織疾病是一類全身多系統(tǒng)疾病,是機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損傷,可累及腎臟。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身抗體介導的彌漫性結(jié)締組織病,可累及幾乎所有器官。狼瘡腎炎腎臟病理表現(xiàn)多樣,腎小球、小管間質(zhì)、腎血管均可受累。循環(huán)或原位免疫復合物沉積于系膜細胞、內(nèi)皮下和血管壁,可激活補體介導的炎癥反應,促凝血因子活化、炎癥細胞浸潤,促進細胞增殖和基質(zhì)形成,出現(xiàn)腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化等。
原發(fā)性干燥綜合征是以侵犯唾液腺、淚腺等外分泌腺為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病,但也累及多個內(nèi)臟器官。其腎損害病理表現(xiàn)可見腎小管間質(zhì)病變、腎小球腎炎,其中以腎間質(zhì)淋巴細胞浸潤伴小管萎縮和纖維化為特征表現(xiàn)。免疫復合物沉積于腎小球,腎小管基膜介導細胞免疫和體液免疫,可加速腎損傷及腎臟纖維化。
系統(tǒng)性硬化癥以皮膚增厚和內(nèi)臟纖維化為典型特征,病理表現(xiàn)為廣泛的血管功能障礙、免疫功能失調(diào)及多器官纖維化。慢性系統(tǒng)性硬化癥腎損害可見腎內(nèi)血管壁異常增厚,血小板聚集和黏附,釋放大量血小板因子,血管通透性升高,膠原和纖維蛋白的產(chǎn)生和堆積增多,血管腔狹窄甚至閉塞,腎皮質(zhì)血流減少。腎臟組織缺血缺氧可誘發(fā)高血壓,造成腎皮質(zhì)缺血持續(xù)存在不可逆轉(zhuǎn),出現(xiàn)腎臟纖維化改變。
代謝性相關疾病主要包括糖尿病、高脂血癥和高尿酸血癥等,隨著病程進展可導致代謝相關的腎臟損害。
糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平升高為特征的代謝性疾病,糖尿病腎?。―N)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,其基本病理改變以腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化為特征。DN腎臟纖維化發(fā)病機制復雜,炎癥、氧化應激、自噬、RAAS激活等多種途徑參與其發(fā)生和發(fā)展的病理過程,如高血糖刺激導致DN組織中各種炎癥因子、黏附分子及趨化因子的表達增加,可導致血管內(nèi)皮損傷,誘導成纖維細胞及系膜細胞增殖,腎小球肥大及腎間質(zhì)纖維化;晚期糖基化產(chǎn)物可刺激腎小球系膜細胞產(chǎn)生和釋放細胞外基質(zhì)成分,促進腎小管上皮細胞一肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化,誘導腎臟纖維化。
高脂血癥伴隨的脂質(zhì)代謝紊亂可導致腎組織內(nèi)脂質(zhì)堆積,促進腎臟損傷和腎纖維化的進展。脂質(zhì)可通過腎毒性作用直接影響腎功能,也可通過全身炎癥反應、氧化應激、血管損傷、激素改變和其他信號分子間接損傷腎臟功能。如細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積誘導炎癥反應,炎性細胞浸潤,刺激腎小球系膜細胞增殖和系膜基質(zhì)增多,Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原和纖維連結(jié)蛋白的生成增多,脂質(zhì)在腎小管細胞周圍堆積可引起腎小管間質(zhì)病變。此外,CKD也常繼發(fā)脂質(zhì)代謝異常,加速腎臟纖維化的進展。
高尿酸血癥以嘌呤代謝紊亂、血尿酸水平升高為特征。尿酸主要沉積于腎臟的髓質(zhì)間質(zhì),通過炎癥、氧化應激、RAAS激活、促纖維化等途徑損傷腎臟。高尿酸刺激血管平滑肌細胞增殖,入球小動脈增厚,導致腎小球及球后循環(huán)缺血,加之血管壁巨噬細胞浸潤增加,腎臟內(nèi)皮細胞損傷,可誘發(fā)或加重高血壓,推動纖維化進展。
高鈣血癥引起的腎臟損害以腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹?,鈣鹽在腎臟沉積,可持續(xù)造成腎小管一間質(zhì)損傷。鈣結(jié)石和尿酸結(jié)石阻塞尿道,尿液排出受阻,腎盂內(nèi)壓力升高,腎血流動力學改變,出現(xiàn)梗阻性腎損害,也可導致腎間質(zhì)纖維化。
慢性腎盂腎炎是由各種病原微生物感染所致,病變組織主要涉及腎盂、腎盞及腎間質(zhì)。感染持續(xù)可出現(xiàn)腎組織損傷、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等病變。此外,尿路感染時含有尿素分解酶的細菌分解尿素產(chǎn)生氨,尿液堿化,導致不溶性磷酸鹽結(jié)石析出,反復刺激上皮細胞,亦可促進腎間質(zhì)纖維化。
腎毒性物質(zhì)引起的腎損害主要病變位置在腎小管及腎間質(zhì),臨床可見急性、慢性間質(zhì)性腎炎。腎毒性物質(zhì)可以引起腎間質(zhì)纖維化,常見可引起腎臟損傷的藥物有非甾體消炎藥(對乙酰氨基酚、水楊酸類、塞來昔布等)、抗菌藥(氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、青霉素類等)、免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司等)、抗?jié)儾∷幬铮▕W美拉唑等)、抗腫瘤藥物(阿霉素、順鉑、卡鉑、干擾素等)、精神病藥物(鋰制劑等)、利尿劑(呋塞米等)。
腎毒性中草藥有含馬兜鈴酸草藥(馬兜鈴、天仙藤、關木通、青木香、廣防己等)。腎毒性金屬有汞、鉛、銅、鎘等。生物毒素有毒蕈、赭曲霉毒素等。腎毒性物質(zhì)損傷腎小管上皮細胞,通過多種促纖維化因子、血管活性物質(zhì)等共同作用,調(diào)節(jié)成纖維細胞增生活化、細胞外基質(zhì)的合成及肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化等機制,最終導致腎間質(zhì)纖維化。
慢性移植腎腎病以移植腎纖維化,同時伴有腎小球硬化和腎小管萎縮為主要病理特征。供體年齡、腎臟冷/熱缺血時間、HLA匹配程度及受體二次移植、術前預存抗體、年齡等因素引發(fā)的免疫排斥反應,是導致移植腎纖維化的重要原因。移植腎恢復血供后,缺血再灌注損傷致細胞完整性遭到破壞,細胞因子、黏附分子等大量釋放,宿主免疫反應激活,引起一系列免疫排斥反應。急性免疫排斥反應可致血管內(nèi)皮細胞變性壞死,腎小球基底膜破裂,多種免疫球蛋白、補體、纖維蛋白沉積于血管壁。供體、受體之間的HLA匹配程度低,可導致受體體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗體,引起慢性抗體介導的排斥反應,C4d在管周毛細血管沉積,動脈內(nèi)膜纖維性增厚、基底膜變厚、腎小管萎縮,間質(zhì)纖維化。