白雪寒，范 林，趙銘鈺，史興嶺,馬 力，孫明先

(1.中國船舶重工集團公司第七二五研究所 海洋腐蝕與防護重點實驗室, 山東 青島 266237)(2.江蘇科技大學 材料科學與工程學院, 江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

近年來，隨著生物醫(yī)學技術的快速發(fā)展，在疾病的診斷治療、創(chuàng)傷修復和誘導再生過程中，醫(yī)用植入物的應用越來越廣泛。與不銹鋼、CoCrMo合金等醫(yī)用金屬材料相比，鈦及鈦合金具有密度低、比強度高、生物相容性好等優(yōu)點，且鈦元素對人體基本無害，更適合用來制作醫(yī)用植入物。然而，目前鈦及鈦合金植入物表現出的性能還不能夠完全滿足臨床要求，存在耐磨性較低、抗菌性較差以及在復雜人體環(huán)境中耐蝕性弱等缺點，需通過表面處理進行改善。在鈦及鈦合金表面制備涂層能夠極大豐富其應用場景，對鈦及鈦合金在醫(yī)學領域的推廣應用有著極其重要的意義。

通過各種表面改性技術提高鈦及鈦合金的耐磨性、耐蝕性、生物相容性和生物活性已經成為近年來醫(yī)用鈦合金領域的研究熱點。本文闡述了鈦及鈦合金在醫(yī)學領域的發(fā)展歷程、常用的表面處理技術，著重介紹了醫(yī)用鈦及鈦合金表面功能涂層的最新研究進展，并對醫(yī)用鈦及鈦合金表面涂層未來的研究方向進行了展望，以期推動醫(yī)用鈦及鈦合金的發(fā)展，使其更廣泛地應用于臨床醫(yī)學中。

1 鈦及鈦合金在醫(yī)學領域的發(fā)展歷程

鈦及鈦合金植入物在臨床中應用，不僅要有足夠的強度，還需要具備良好的生物相容性、耐磨性和耐腐蝕性[1]。醫(yī)用鈦及鈦合金的研究與應用主要分為3個階段[2]。第一階段的代表性材料為純鈦和Ti6Al4V合金。20世紀40年代，有學者將純鈦植入鼠的股骨后并未引起不良反應，證明了純鈦具有較好的生物相容性。之后，越來越多的學者開始將純鈦應用在臨床醫(yī)學領域，首先是將純鈦制成牙種植體應用在口腔中，之后逐漸將其制成接骨板、關節(jié)假體等應用于臨床。但在應用過程中，逐漸發(fā)現純鈦的硬度低、耐磨損性較差，無法滿足膝關節(jié)、髖關節(jié)等受力部位的應用要求。Ti6Al4V是一種α+β型合金，最初應用在航空航天領域。與純鈦相比，Ti6Al4V合金的硬度更高，耐磨損性能更好，并且具有較好的加工性能。20世紀70年代，Ti6Al4V合金開始被制成人工關節(jié)、接骨板、螺釘等植入物應用于醫(yī)學領域[3]。但Ti6Al4V合金中的Al和V屬于對人體有害的金屬元素，植入人體后存在釋放有害離子的風險。研究人員不僅在Ti6Al4V合金植入物周圍組織中檢測到金屬離子，甚至在血清、尿液和偏遠組織中同樣檢測到濃度高于正常值的金屬離子[4,5]。釩離子可能對成纖維細胞具有細胞毒性，對人體造成潛在危險[6]。鋁離子可能導致骨軟化癥等疾病，影響人體健康[4]。這使得人們對Ti6Al4V合金長期植入體內的安全性提出了質疑，促進了對不含V、Al元素的醫(yī)用鈦合金的研發(fā)。

第二階段始于20世紀80年代末，以改良的α+β型雙相合金Ti6Al7Nb和Ti5Al2.5Fe為代表性材料。這2種鈦合金的機械性能與Ti6Al4V合金相當，但使用Nb、Fe元素代替了Ti6Al4V合金中對人體有害的V元素，相對更安全，耐蝕性、延展性、生物相容性均得到了改善[7,8]。但這2種合金依然存在硬度不足、耐磨性較差的問題，不能保證植入物植入人體后的長期穩(wěn)定性。人體的生物環(huán)境復雜多變，不僅pH值可能會時刻變化，還存在Cl-、F-等腐蝕性離子，植入物在關節(jié)等受力部位不僅會發(fā)生摩擦磨損，還可能發(fā)生腐蝕，使合金中的Al元素在人體內擴散，導致出現過敏或炎癥等癥狀。由于第二代合金的彈性模量與人體骨組織差距較大，還容易產生“應力屏蔽”而使植入物松動，最終導致手術失敗。作為臨床醫(yī)療器械，第二代合金的性能還有待提升，亟需開發(fā)彈性模量更低、耐磨性和生物相容性更好的新型醫(yī)用鈦及鈦合金。

第三階段的代表性材料為不含Al、V元素的Ti13Nb13Zr、Ti12Mo6Zr2Fe、Ti15Mo等β型或近β型合金[9]。這類新型合金大多都能夠保留合金中亞穩(wěn)定β相或馬氏體等不穩(wěn)定相至室溫，從而獲得較好的加工塑性和韌性，并通過后期的加工和熱處理調整合金的顯微組織等，使其硬度、彈性模量、韌性、耐磨性、耐蝕性等得到提升，能夠更好地與人骨及軟組織相匹配[10]。與第二階段改良的鈦合金相比，第三階段研制的鈦合金不含對人體有害的Al元素，生物相容性也更好，正在逐漸取代Ti6Al7Nb等第二代醫(yī)用鈦合金。

鈦及鈦合金已經作為牙種植體、骨釘、人工髖關節(jié)等醫(yī)用植入物大量應用于臨床，如圖1所示[1]。目前臨床應用最多的醫(yī)用鈦及鈦合金仍然是純鈦和Ti6Al4V合金。植入物植入人體內后，骨骼會在植入物周圍生長，其生長過程主要分為4個階段，分別是止血階段、炎癥階段、增生階段和重塑階段[11]。其中，重塑階段時間最長，因患者的體質、傷口類型、炎癥持續(xù)時間的不同會持續(xù)2年或者更久[12]。

圖1 鈦及鈦合金植入物的臨床應用實例[1]Fig.1 Clinical application of titanium and its alloy implants

2 醫(yī)用鈦及鈦合金表面處理技術

鈦及鈦合金作為植入物還存在一些明顯的缺點，一定程度上限制了其在醫(yī)學領域的應用，例如鈦及鈦合金的硬度和耐磨性不足，不適合用作鉸接植入物。目前，應用于髖關節(jié)置換的假體金屬頭通常還是由硬度很高且含有明顯細胞毒性的CoCrMo合金制成[13,14]。在此類應用場合中，由于鈦植入物和活性骨組織之間，以及人工髖關節(jié)中的構件CoCrMo金屬頭與鈦頸等部件之間的界面處會發(fā)生摩擦腐蝕，可能出現嚴重的離子釋放現象[15,16]。大量研究表明，通過對植入物材料進行表面處理可以改變其表面形貌、粗糙度、硬度等，從而改善植入物的耐蝕性和耐磨性，以及表面的細胞增殖、黏附等，能夠一定程度上縮短愈合時間，加速骨組織形成和骨結合，提高臨床治療成功率[17,18]。

對鈦及鈦合金進行表面處理能夠在不改變基體材料優(yōu)異性能的前提下使其獲得新的醫(yī)用功能。與設計一種新的醫(yī)用金屬相比，表面處理需要的能耗和成本更低。常見的植入物表面處理方法主要分為3種，分別是物理方法、化學方法和機械方法，如圖2所示[19]。

圖2 鈦及鈦合金常用的表面改性技術[19]Fig.2 Common surface modification technologies for titanium and its alloys

物理方法包括利用熱能、電能或動能制備涂層的熱噴涂、輝光離子鍍，基于現代激光技術的微加工、電子束輻照、選擇性激光熔化，以及化學拋光、微波輻照和超聲波處理等[19]。Pires等[20]對Ti-15Mo合金進行了激光輻照處理，研究了激光輻照處理對其體外細胞增殖試驗中成骨細胞的增殖、形態(tài)和擴散的影響。結果表明，Ti-15Mo合金經過輻照處理后具有較高的生物相容性，能誘導細胞分化，在細胞增殖和生長方面具有優(yōu)勢。

常見的化學方法有酸處理、堿處理、電化學處理以及溶膠凝膠法、化學氣相沉積法、生物化學法、仿生法等[21]。Salou等[22]通過陽極氧化處理，在鈦及鈦合金牙種植體表面制備出二氧化鈦納米管薄膜。該種植體植入兔股骨4周后，表面附著了大量骨組織，表現出良好的生物活性。

機械方法主要有研磨、拋光、噴砂、放電加工、噴丸等，通過這些方法能夠改變植入物的表面形貌和粗糙度，有效消除表面污染，提高植入物與骨骼的結合強度。Wennerberg等[23]將經過Al2O3和TiO2噴砂處理的鈦釘植入兔脛骨中，12周后測試了取出螺釘所需的扭矩。結果表明，噴砂鈦釘取出時需要更高的扭矩，說明對骨的固定作用更好。

3 醫(yī)用鈦及鈦合金表面涂層

3.1 耐蝕耐磨涂層

人體細胞外液中不僅含有較高濃度的氯離子，還存在能夠加速腐蝕的氨基酸和蛋白質，會對植入物產生腐蝕作用。而人工關節(jié)在運動時會與人體自身的骨骼相互摩擦，產生數十億的細微顆粒[24]。人工關節(jié)、牙種植體等部件會同時面臨腐蝕和磨損的雙重作用，導致腐蝕磨損的發(fā)生。在鈦及鈦合金基體表面制備耐蝕耐磨涂層能夠為基體提供更充足的保護，提高植入物的耐蝕性和耐磨性。目前，常用于制備鈦及鈦合金表面耐蝕耐磨涂層的材料有TiN、TiAlN、TiO2、類金剛石(DLC)等。

TiN涂層硬度高，耐磨性也較好。Pappas等[25]對表面涂覆TiN涂層的人工髖關節(jié)進行了體外摩擦磨損試驗。結果表明，表面涂覆有TiN涂層的人工髖關節(jié)磨損量小于2 μm，且沒有出現穿孔、剝落等現象，驗證了其良好的耐磨性。TiN涂層還具有較好的穩(wěn)定性，能夠改善基體的耐蝕性。Hendry等[26]在TC4鈦合金表面制備了TiN涂層，并在Hank’s溶液中進行了耐蝕性的對比測試。結果表明，沒有涂層的TC4鈦合金在腐蝕介質中發(fā)生了較嚴重的腐蝕，而表面制備TiN涂層后耐蝕性明顯增強。Raaif[27]通過射頻等離子體磁控濺射工藝在純鈦表面制備了TiN涂層，該涂層能夠緊密附著在基體上，顯著提高基體的硬度，具有優(yōu)異的摩擦學性能和耐蝕性。Cui等[28]通過磁控濺射法在TC4鈦合金表面制備了納米Ti/TiN復合涂層，這種復合涂層有利于基體與涂層之間生長應力和熱應力的釋放，提高結合強度，并且該涂層結構致密，能夠提高鈍化速度，化學穩(wěn)定性高，耐蝕性好。在Hank’s溶液中的腐蝕磨損試驗結果表明，較高的抗塑性變形能力和耐腐蝕性能使Ti/TiN涂層試樣的開路電位(OCP)和摩擦系數幾乎保持恒定，耐腐蝕磨損性能與基體相比提高了100倍。Zhao等[29]采用多弧離子鍍膜技術在TC4鈦合金表面制備了TiN涂層和Ti/TiN復合涂層，二者硬度相差不大，都遠高于基體。相比TiN涂層，Ti/TiN復合涂層中的Ti層能有夠效抑制TiN柱狀結構的生長，缺陷少，孔隙率低，在模擬體液中表現出更優(yōu)異的耐摩擦腐蝕性能。

由于TiN涂層的耐磨性不足，耐摩擦磨損性能更好的TiAlN、TiO2等涂層材料受到了越來越多的關注。?omak[31]通過陰極電弧物理氣相沉積工藝在Ti45Nb合金表面分別沉積了單層TiN、TiAlN涂層以及TiAlN/TiN復合涂層。與單層TiN、TiAlN涂層相比，TiAlN/TiN復合涂層在模擬體液(SBF)中的磨損率和摩擦系數更低。TiAlN/TiN復合涂層的晶粒尺寸小，晶界密度高，具有比單層涂層更高的承載能力，并且復合涂層的界面會阻礙位錯運動，減少塑性變形的發(fā)生，硬度更高，因而具有更優(yōu)異的耐蝕性和耐磨性。

TiO2涂層能夠改善醫(yī)用鈦及鈦合金的表面性能，如提高耐磨性[32]、耐摩擦腐蝕性能及生物相容性。Pantaroto等[33]通過磁控濺射法在純鈦表面制備了銳鈦礦型、金紅石型和混合型的TiO2涂層。與純鈦基體相比，涂層試樣具有更好的電化學穩(wěn)定性，而金紅石型和銳鈦礦型的雙相TiO2涂層在具備較好耐蝕性的同時還具有更高的生物活性，能夠吸附更多的白蛋白。Radi等[34]通過原子層沉積法(ALD)在TC4鈦合金表面制備了TiO2涂層。該涂層的附著力高，摩擦系數低。林格氏液中的摩擦磨損試驗表明，TiO2涂層在磨損后表面迅速形成新的鈍化膜，摩擦系數遠小于基體，且未出現磨損痕跡，顯著改善了TC4鈦合金基體的耐摩擦腐蝕性能和摩擦學性能。Bai等[35]首先通過多弧離子鍍膜技術在純鈦基體表面制備了高硬度、高耐蝕性的TiN涂層，然后通過水熱處理法在TiN涂層上制備了適當厚度的TiO2涂層。研究表明，TiO2涂層能夠在不影響TiN涂層高硬度的前提下改善其潤濕性，并進一步提高基體的耐蝕性和生物相容性。

DLC涂層具有硬度高、摩擦系數低、耐磨性好等特點，已在骨科和心血管領域展現出良好的生物相容性[36]。Allen等[37]對DLC涂層進行了細胞體外培養(yǎng)及大鼠肌肉和綿羊皮質部位的體內培養(yǎng)試驗。結果表明，DLC涂層具有良好的生物相容性，但其硬度較高，摩擦過程中可能會將載荷轉移到硬度相對較低的鈦基體上，導致基體變形，使基體與涂層界面出現分層。Lukina等[38]通過物理氣相沉積技術在TC4鈦合金表面分別制備了TiN涂層和DLC涂層，并進行了往復式滑動摩擦磨損試驗。結果表明，TiN涂層和DLC涂層都能夠顯著改善基體的耐磨性，但由于DLC涂層和基體的物理化學性質差異較大，附著力相對較低，其應用范圍會受到限制。

在基體與DLC涂層之間制備過渡層能夠提高涂層與基體的結合強度，改善涂層的附著力。Grabarczyk等[39]通過等離子體氧化法在TC4鈦合金表面制備氧化層后疊加了TixCy中間層，最后通過射頻等離子體輔助化學氣相沉積法(RF-PACVD)制備了DLC涂層。在PBS溶液中進行摩擦磨損試驗后，DLC涂層幾乎無劃痕，沒有出現涂層脫落的現象，摩擦系數低，耐摩擦腐蝕性能好。Hatem等[40]在TC4鈦合金表面制備SiC過渡層后，通過等離子全方位離子鍍膜技術(PIID)沉積了DLC涂層。該涂層結構致密，邊界不明顯，硬度明顯高于基體，耐磨性好，與基體結合強度較高。DLC涂層的電化學性能穩(wěn)定，在PBS溶液中摩擦時電位變化幅度很小，與基體相比摩擦系數低，磨損痕跡淺，具有良好的耐摩擦腐蝕性能。

3.2 生物活性涂層

在鈦及鈦合金表面制備生物活性涂層能夠提高鈦及鈦合金的血液相容性，使鈦及鈦合金在體內不易發(fā)生排斥反應，提高植入的成功率。目前研究最多、應用最廣泛的生物活性涂層是羥基磷灰石(HA)及其復合涂層。

羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)是人體硬組織的主要無機組成成分之一，當其作為植入物涂層使用時，其中富含的鈣離子和磷酸根離子會游離出涂層表面而被人體組織吸收，促進成骨細胞的黏附和聚集[41]，誘導新骨組織在周圍骨組織和HA涂層上的雙向生長。涂層表面特殊的孔洞結構還能促進植入物與骨組織間的鍵合。Nuswantoro等[42]通過電泳沉積法在Ti29Nb13Ta4.6Zr(TNTZ)合金植入物表面制備了HA涂層，并將其植入大鼠脛骨進行生物學性能評價。結果表明，帶有HA涂層的TNTZ植入物具有更好的骨整合能力，能夠減少炎癥反應；植入2周后，在涂層表面能夠觀察到形成的軟骨細胞，且成骨細胞數量較多，而無涂層的TNTZ植入物表面以肉芽組織為主，說明出現了炎癥。

在醫(yī)用鈦及鈦合金表面沉積HA涂層能夠減輕植入后的體內炎癥，加速骨組織形成，但由于HA涂層與基體結合強度較差，在特定的生理環(huán)境或外力作用下可能出現脫落，導致植入物提前失效[43]。Kim等[44]采用磁控濺射法在Ti29Nb5Zr合金表面先制備了與基體結合力較強的TiN涂層作為緩沖層，再在TiN涂層表面制備具有優(yōu)異生物活性的HA涂層。與單層TiN、HA涂層相比，復合涂層與基體的結合強度更高，耐蝕性更好。Kazemi等[45]在TC4鈦合金表面通過等離子化學氣相沉積技術和溶膠-凝膠法制備了HA/TiN復合涂層。該復合涂層微觀結構精細，與基體的結合強度高，且表面更為粗糙，能夠加速成骨細胞的生長。Rafieerad等[46]采用電泳沉積法在Ti6Al7Nb合金表面制備了羥基磷灰石-氧化鋯(HA-ZrO2)復合涂層。該涂層表現出超親水性，5 d內即可在SBF溶液中產生磷灰石，能夠顯著提高細胞的相容性。Bansal等[47]通過等離子噴涂法在Ti13Nb13Zr合金表面制備了厚度均勻的HA-ZnO涂層，改善了Ti13Nb13Zr合金的潤濕性、硬度和耐蝕性。通過制備復合涂層能夠在保留HA涂層良好生物活性的同時提高其與基體的結合強度，解決涂層易脫落的問題。

3.3 表面抗菌涂層

醫(yī)用鈦及鈦合金植入人體后由于局部免疫系統(tǒng)受到植入手術的干擾，并且植入區(qū)域的血管較少，導致植入物/人體組織界面的防御能力下降，容易出現細菌或微生物黏附的現象，導致組織感染。細菌黏附會形成成熟的細菌生物膜，即使使用抗生素也很難完全清除，還有可能導致耐藥菌株的出現[48]。而在植入物表面制備抗菌涂層則是減少感染發(fā)生的一種簡單有效的方法。

醫(yī)用鈦及鈦合金的表面抗菌涂層分為惰性抑菌涂層和活性殺菌涂層2類[49]。惰性抑菌涂層不會主動釋放抗菌成分，主要通過表面形成抑制細菌黏附的結構或抗菌化合物達到抗菌效果，但這類抑菌涂層在外力作用下的黏附效果未知[48]，還需要大量的實驗驗證。活性殺菌涂層通過釋放殺菌成分來實現抗菌，為了避免耐藥菌株的出現以及其他風險，目前添加銀 (Ag)、銅 (Cu) 、鋅 (Zn)等抗菌金屬元素的非抗生素涂層受到了越來越多的關注。

Ag具有較強的廣譜抗菌特性，不易產生耐藥性。在鈦表面通過磁控濺射制備Ag鍍層可有效殺滅大腸桿菌及金黃色葡萄球菌。鈦基體表面附著少量的Ag離子即可保證較好的抗菌效果[50]。Xu等[51]首先采用等離子噴涂法在純鈦表面制備HA涂層，然后在AgNO3溶液中進行水熱處理，制備了含有磷酸銀化合物的HA涂層。該方法在保證HA涂層生物相容性的同時使其具備了優(yōu)異的抗菌性能，具有廣闊的應用前景。Jin等[52]通過電鍍和紫外線還原法在鈦基體表面制備了石墨烯-Ag涂層，該涂層對變形鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌的抑制作用非常突出，有望在生物醫(yī)學領域得到應用。

然而，有學者認為當涂層中的Ag離子濃度達到一定值后會出現細胞毒性[54]。為了避免Ag離子對人體產生毒性影響，He等[55]采用磁控濺射與微弧氧化相結合的方法在鈦片上制備了含Sr和Ag的TiO2涂層。添加Sr有望減輕過量Ag導致的潛在細胞毒性，二者和TiO2涂層的協(xié)同作用使涂層具有長久的抗菌性和良好的細胞相容性，促進了成骨細胞的擴散和分化。

Cu能夠與蛋白質中的硫原子配位，使細菌中的酶失去活性，阻斷細菌的生物合成，因而Cu對多種細菌都具有良好的抗菌性能[56]。He等[57]采用磁控濺射和退火處理相結合的方法在鈦表面制備了TiO2/CuO涂層。研究表明，該涂層無明顯毒性，能刺激成骨細胞的擴散和增殖，還具有優(yōu)良的耐蝕性及對金黃色葡萄球菌的抗菌能力。

Zn作為人體骨骼中重要的微量元素，也具備一定的抗菌能力[58]。Zhang等[59]通過在電解質中添加乙酸鋅，然后采用MAO法在純鈦表面制備了摻雜Zn的TiO2涂層。該涂層在具有出色抗菌性能、良好耐蝕性的同時，還具備良好的生物相容性，適合用作生物醫(yī)學涂層。

4 結 語

通過制備耐蝕耐磨涂層、生物活性涂層和表面抗菌涂層能夠有效拓寬醫(yī)用鈦及鈦合金的應用領域。但由于人體生理環(huán)境復雜，目前的涂層制備工藝還不能完全滿足鈦及鈦合金作為臨床醫(yī)學植入物使用的要求。存在的問題主要有涂層與基體結合力較弱、單一制備工藝不能夠滿足多種醫(yī)學性能要求等。為了解決上述問題，已研發(fā)出多種復合涂層制備工藝，多組元、多層復合涂層已經成為醫(yī)用鈦及鈦合金表面涂層研究的新方向。進一步探究植入物表面與人體細胞之間的相互作用，研究開發(fā)新的制備工藝，或是在鈦及鈦合金表面設計合理的多功能復合涂層將成為鈦及鈦合金表面涂層的主要研究方向，相信通過這些途徑能夠在現有研究的基礎上實現新的跨越，獲得生物性能更好的醫(yī)用鈦及鈦合金。