何婧 陳家磊 鐘時勛

突發(fā)性聾(idiopathic sudden sensorineural hearing loss, ISSHL)根據(jù)發(fā)病時聽力損失累及的頻率和程度可分為低頻型、高頻型、平坦型和全聾型，其中平坦型和全聾型表現(xiàn)為全頻率聽力下降，又稱全頻型突發(fā)性聾。突發(fā)性聾的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為全頻型突發(fā)性聾的發(fā)病多與炎癥反應(yīng)和內(nèi)耳微循環(huán)障礙有關(guān)，相關(guān)治療也圍繞此展開[1]。

血液學(xué)檢查的便捷使越來越多的學(xué)者選擇運用血液學(xué)指標(biāo)來評估疾病發(fā)病風(fēng)險、預(yù)測疾病預(yù)后。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte -to-lymphocyte ratio, MLR)這些復(fù)合指標(biāo)近年來被認(rèn)為比白細(xì)胞(white blood cell, WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophil, NEUT)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte, LYM)、單核細(xì)胞(monocyte, MONO)和血小板(platelet, PLT)可以更好地反映機體的炎癥水平和微循環(huán)狀態(tài)[2,3]，高NLR、PLR水平往往提示一些缺血性心腦血管疾病預(yù)后不良[4,5]；平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)被認(rèn)為與動脈粥樣硬化和血栓形成有關(guān)[6]；紅細(xì)胞分布寬度(blood cell distribution width, RDW)水平與一些炎性疾病、血栓疾病的預(yù)后有關(guān)[7]。利用這些可反映炎癥水平和微循環(huán)狀態(tài)的血常規(guī)指標(biāo)來預(yù)測突發(fā)性聾的預(yù)后是近年來研究的熱點，但結(jié)論尚存在爭議。故本研究擬通過分析全頻型突聾患者血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)一步探討其對全頻型突聾預(yù)后的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2019年9月至2020年9月住院治療的單側(cè)全頻型突發(fā)性聾患者102例的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合突發(fā)性聾的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；年齡18～65歲；發(fā)病到入院時間在14天內(nèi)，首次就診治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確病因?qū)е碌穆犃ο陆?，如外傷、藥物中毒、噪聲性聾、血液系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病等；既往有耳科疾病病史；合并任何急性感染、心肝腎功能不全者。所有患者均根據(jù)指南[8]接受糖皮質(zhì)激素、銀杏葉提取物和巴曲酶聯(lián)合治療方案治療14天，并根據(jù)指南[8]分為有效組和無效組。

102例中，男49例，女53例；有效組59例，無效組43例，兩組臨床資料見表1，可見，有效組開始治療的時間早于無效組，有效組治療后聽閾顯著低于無效組(均為P<0.05)。兩組患者在男女比、患側(cè)比、突聾類型、治療前聽閾、高血壓、糖尿病患病率以及眩暈、耳鳴伴發(fā)率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 全頻型突發(fā)性聾患者不同療效組臨床資料比較(例，%)

本研究已通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(2019-213)。

1.2血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)檢測 所有患者均在治療前、治療后14天采空腹靜脈血行血常規(guī)檢查，如果患者聽力提前恢復(fù)正常，則出院當(dāng)日行血常規(guī)檢查。采用Syemex-XN9000分析儀檢測WBC、NEUT、LYM、MONO、PLT、MPV、PDW和RDW，計算得NLR、PLR、MLR。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，行t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)描述，行Wilcoxon符號秩檢驗、u檢驗分析；計數(shù)資料采用百分比(%)描述，行卡方檢驗分析；血常規(guī)指標(biāo)和預(yù)后之間的相關(guān)性使用Spearman相關(guān)分析；采用 logistic 回歸分析進(jìn)行相關(guān)因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)見表2，組內(nèi)比較：治療后兩組WBC、NEUT、PLT水平均高于治療前，MPV、PDW水平均低于治療前(P<0.05)；無效組治療后RDW、NLR水平升高(P<0.05)，有效組治療后LYM水平升高(P<0.05)。組間比較：兩組間治療前血常規(guī)指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后無效組NLR、MLR、RDW水平明顯高于有效組(P<0.05)，而LYM水平明顯低于有效組(P<0.05)。

由于部分患者治療后一個月仍存在一定程度的聽力恢復(fù)，本研究進(jìn)一步收集了51例患者治療后一個月的純音測聽結(jié)果，其中有效38例，無效13例；比較兩組間的血常規(guī)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后一個月無效組治療前PLR水平高于有效組(P<0.05)，治療后無效組NLR、PLR、RDW水平高于有效組 (P<0.05)(表3)。

2.2血常規(guī)指標(biāo)與治療前后純音聽閾及純音聽閾改善值的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示患者治療前NLR、MLR、PLR、RDW、LYM與治療前純音聽閾以及純音聽閾改善值無相關(guān)；治療后NLR、MLR、PLR、RDW水平與純音聽閾改善值負(fù)相關(guān)(P<0.05)，LYM水平與純音聽閾改善值正相關(guān)(P<0.05)；治療后NLR、RDW水平與治療后純音聽閾正相關(guān)(P<0.05)(表4)。

2.3相關(guān)因素與全頻型突發(fā)性聾預(yù)后的Logistic回歸分析 為排除混雜因素對預(yù)后的影響，對年齡、性別、患側(cè)、突聾類型、開始治療的時間、伴隨疾病、伴隨癥狀、治療前純音聽閾、血常規(guī)指標(biāo)水平與預(yù)后進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)開始治療的時間和治療后NLR水平是影響預(yù)后的獨立危險因子 (OR=1.202，95%CI：1.059～1.366，P=0.005；NLR：OR=1.232，95%CI：1.030～1.474，P=0.022)。

表3 治療后1個月血常規(guī)指標(biāo)在有效組和無效組治療前后結(jié)果比較[均數(shù)(范圍)](n=51例)

表4 患者治療后NLR、MLR、PLR、RDW、LYM與純音聽閾及純音聽閾改善值的相關(guān)性

3 討論

與易受各種病理和生理條件影響的單一指標(biāo)WBC、NEUT、LYM、MONO等相比，復(fù)合指標(biāo)NLR、PLR、MLR可以更好地反映機體的狀態(tài)。多數(shù)研究認(rèn)為高NLR、PLR水平與突聾預(yù)后不良有關(guān)，而WBC、NEUT、LYM、MONO、PLT與突聾預(yù)后的關(guān)系則不確切，雖然在預(yù)后不良的患者中WBC、NEUT水平有增高的趨勢，LYM水平有降低的趨勢[2,9,10]。MLR作為一種新的炎癥水平標(biāo)志物，其與突聾預(yù)后的研究目前較少，Zhang等[3]的研究指出MLR是雙側(cè)突發(fā)性聾發(fā)病的獨立危險因子。Nonoyam等[7]的研究發(fā)現(xiàn)RDW水平與突聾預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。MPV、PDW與突聾預(yù)后的關(guān)系有待大樣本的研究證實[6]。

但這些研究大多并未將突聾按聽閾圖分型進(jìn)行比較，且只關(guān)注治療前血常規(guī)指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性。一項回顧性研究比較了未分型的突聾患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，其納入了60例患者，有效組48例，無效組12例[2]，治療前無效組NLR水平高于有效組，治療后無效組NLR、PLR水平高于有效組，且NLR水平和聽閾呈正相關(guān)。本研究全頻型突聾患者有效組和無效組間治療前的血常規(guī)指標(biāo)無差異，治療后無效組NLR、MLR、RDW水平明顯高于有效組，LYM水平明顯低于有效組；在治療后一個月預(yù)后仍差的患者中不僅其治療后NLR、RDW水平明顯高于預(yù)后好者，且治療前后的PLR水平也明顯高于預(yù)后好者。一項薈萃分析結(jié)果指出在短期隨訪和小樣本量的研究中，NLR與突聾預(yù)后的關(guān)系更顯著，在高質(zhì)量長期隨訪的研究中PLR與突聾預(yù)后的關(guān)系更顯著[4]。

從文中結(jié)果看，對比治療前后的血常規(guī)指標(biāo)，有效組和無效組兩組間WBC、NEUT、PLT、MPV、PDW水平無差異但變化趨勢相同，考慮可能與使用激素后白細(xì)胞反應(yīng)性升高和溶栓治療有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然進(jìn)行了抗炎、改善微循環(huán)的治療，但無效組患者治療后反映炎癥水平和微循環(huán)障礙的NLR、MLR、PLR、RDW不僅高于有效組并且還高于本組治療前水平，說明這部分患者耳蝸局部炎癥及循環(huán)障礙未得到顯著改善甚至有加重的趨勢；同時，治療后NLR、MLR、PLR、RDW水平越高聽力恢復(fù)越差，說明機體炎癥水平及微循環(huán)障礙越嚴(yán)重，其聽力越差。內(nèi)耳血管痙攣或栓塞導(dǎo)致的內(nèi)耳微循環(huán)障礙最終都會致內(nèi)耳不同程度的炎癥反應(yīng)，炎癥也可進(jìn)一步引起微血管損傷和動脈粥樣硬化，從而增加缺血的風(fēng)險。由于耳蝸的血液供應(yīng)主要依賴于單一的迷路動脈，故一旦發(fā)生循環(huán)障礙，內(nèi)耳功能易因缺血、缺氧遭到損害，導(dǎo)致聽力損失[11,12]。

糖皮質(zhì)激素作為突聾治療的一線用藥，雖可幫助突聾患者抗炎和抗細(xì)胞凋亡，但仍有部分患者對全身或局部激素給藥治療反應(yīng)很小或無反應(yīng)，這表明可能存在糖皮質(zhì)激素抵抗[13]。最新的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者體內(nèi)組蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)減少、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)升高、轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)減少或糖皮質(zhì)激素受體(GR)改變時，體內(nèi)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄會增加，糖皮質(zhì)激素抗炎作用被削弱，使機體炎癥加重[14]。在使用糖皮質(zhì)激素治療時，可引起WBC、NEUT反應(yīng)性增多，LYM減少，增加了機體的感染風(fēng)險，可進(jìn)一步使炎癥加重。從文中結(jié)果看，無效組治療后反映炎癥水平的NLR、MLR、PLR、RDW明顯增高且明顯高于有效組，說明無效組患者可能存在糖皮質(zhì)激素抵抗，即使治療后，其體內(nèi)炎癥水平仍高，從而影響了預(yù)后。

本研究在治療后一個月隨訪時發(fā)現(xiàn)有效組與無效組間治療前的PLR有差異，但治療前其他血常規(guī)指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，原因可能是多數(shù)研究并未將突聾按聽力圖分型進(jìn)行比較以及隨訪時間有差異。目前認(rèn)為不同聽閾曲線類型的突聾發(fā)病機制不同，如低頻型與膜迷路積水有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)低頻型突聾患者治療前NLR明顯低于其他類型突聾[15,16]；同時由于部分患者在出院后仍會有部分聽力恢復(fù)，故隨訪時間不同會影響療效評估。

綜上所述，本研究結(jié)果表明全頻型突發(fā)性聾預(yù)后與開始治療的時間、治療后NLR、MLR、PLR、RDW、LYM水平相關(guān)，其中治療后NLR是預(yù)后差的獨立危險因素，NLR、PLR在治療后一月的隨訪中也體現(xiàn)其與預(yù)后的相關(guān)性。但本研究仍具有一定的局限性:一是本研究是回顧性研究，可能存在選擇偏倚；二是隨訪時間還不夠長，需要更長時間的隨訪來驗證NLR、PLR與預(yù)后的相關(guān)性；三是本研究樣本數(shù)量有限，不能有效探討其判斷預(yù)后的臨界值。這些不足有待進(jìn)一步多中心大樣本進(jìn)行深入研究。