何婷 孫宇

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的全球發(fā)病率為每100 000人中1.2人，其發(fā)病高峰集中在東南亞和我國(每10萬人中2.1～9.4人)[1]。常見的臨床表現(xiàn)包括頸部淋巴結腫大、鼻衄、鼻塞、聽力障礙、頭痛和復視。由于腫瘤壓迫或咽鼓管功能障礙(eustachian tube dysfunction，ETD)，超過40% 的鼻咽癌患者可能會出現(xiàn)分泌性中耳炎 (otitis media with effusion，OME) 。放射治療是鼻咽癌的主要治療方式，放療相關的分泌性中耳炎在鼻咽癌患者中很常見，且往往長期存在。放療后分泌性中耳炎的治療仍然存在困難和爭議，中國多數(shù)醫(yī)院仍采用治療普通分泌性中耳炎的方法來治療放療相關的分泌性中耳炎，如鼓膜切開引流、鼓膜置管、鼓膜激光打孔等，以期能迅速改善耳悶脹感、聽力下降等癥狀，而忽略了這些常規(guī)治療方法給患者預后所帶來的影響，如反復耳漏、慢性化膿性中耳炎等，這些并發(fā)癥都會引起患者生活質量的下降。目前尚沒有共識指導鼻咽癌相關分泌性中耳炎的管理，缺乏預防鼻咽癌放療后分泌性中耳炎發(fā)生的有效方法。本文綜述了近年來國際上關于鼻咽癌放療后并發(fā)分泌性中耳炎相關治療措施的研究進展，為臨床治療鼻咽癌放療后分泌性中耳炎提供參考，未來更多的多中心前瞻性研究值得進一步開展。

1 鼓膜切開、穿刺抽吸和鼓膜置管

Charusripan等的隨機對照試驗評估了鼓膜切開術加鼓膜置管在放療后分泌性中耳炎中的作用，結果表明該手術可改善患者聽力，并發(fā)癥較少[2]。Ho等(1999)回顧了163例鼻咽癌患者鼓膜切開和鼓膜置管術后長期隨訪并發(fā)癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)持續(xù)耳漏(49%)和穿孔(29%)發(fā)生率較高，他們認為鼓膜切開術和鼓膜置管不應該常規(guī)提供給有分泌性中耳炎的鼻咽癌患者。Xu等進行了一項前瞻性研究，對治療放療后分泌性中耳炎的三種方法進行了比較，包括鼓膜切開、鼓膜穿刺抽吸、鼓膜置管術，結果顯示鼓膜切開加穿刺抽吸和鼓膜置管術之間有效率沒有顯著差異，但鼓膜置管的并發(fā)癥發(fā)生率高于其他組；建議分泌性中耳炎的治療應逐步進行，從鼓膜切開加穿刺抽吸術開始，只有在穿刺抽吸無效時才考慮其他方法[3]。

一項前瞻性研究將108例放療前的鼻咽癌患者隨機分組并評估聽力情況：一組無干預對照觀察，而另一組給予預防性鼓膜置管，在放療前、放療后和連續(xù)4年的時間內進行純音測聽，不同的時間間隔測試氣導閾值和骨氣導差，結果表明在放療前置入鼓膜通氣管對降低鼻咽癌放療后并發(fā)分泌性中耳炎沒有任何獲益(Ho,2002)。Morton等(1994)研究發(fā)現(xiàn)鼓膜置管的患者持續(xù)耳漏和鼓膜穿孔的發(fā)生率更高，放療前還是放療后置管對改善分泌性中耳炎預后沒有差異。多項對鼻咽癌放療患者的長期隨訪研究顯示：鼓膜置管帶來的好處可能被持續(xù)性耳漏所抵消，并沒有發(fā)現(xiàn)鼓膜置管給聽力帶來任何長期的好處，因此，反復進行鼓膜切開術和穿刺抽吸可能比鼓膜置管更可取[4，5]。推測其病理生理機制機制可能是鼓膜置管雖可以改善中耳通氣，但同時會使咽鼓管(eustachian tube，ET)開放，使鼻咽部分泌物回流到中耳腔，從而不可避免地導致“反流中耳炎”，鼻咽部分泌物污染中耳腔并產(chǎn)生耳漏[4]。

2 激光鼓膜造孔

Hwang等[6]認為鼻咽癌患者激光鼓膜造孔遺留持續(xù)穿孔風險顯著升高，對鼻咽癌并發(fā)分泌性中耳炎治愈率較低。對于有嚴重分泌性中耳炎癥狀的早期鼻咽癌患者，可考慮開展這種手術。而Kuo等[7]認為激光鼓膜造孔比單純的鼓膜切開術能提供更長的通氣時間，且療效和并發(fā)癥發(fā)生率與單純鼓膜切開術相似；由于類固醇類激素可以加速放療后分泌性中耳炎積液的消退，明顯緩解癥狀，使用激光鼓膜造孔后，可以制造一個持久的干性鼓膜穿孔，鼓室內類固醇注射治療，使鼻咽癌放療后分泌性中耳炎患者立即緩解癥狀并可長期獲得滿意療效。

3 激光咽鼓管成形術和咽鼓管球囊成形術

放療會引起咽鼓管的瘢痕攣縮，牽拉咽鼓管軟骨，限制其彈性，導致咽鼓管功能障礙[8]，而由咽鼓管功能不良導致的難治性分泌性中耳炎通過反復多次鼓膜置管不足以預防鼓膜和中耳并發(fā)癥。咽鼓管球囊擴張術旨在改善咽鼓管的順應性和中耳通氣功能，機械擴張咽鼓管軟骨，改善黏膜組織的炎癥，從而改善放療相關分泌性中耳炎的預后[9,10]。

Poe等(2003)提出了激光咽鼓管成形術即對咽鼓管軟骨進行腔內手術治療咽鼓管功能不良導致的難治性分泌性中耳炎。使用激光對咽鼓管后墊和后腔內壁進行軟組織和軟骨消融，以減少軟組織和軟骨彈簧的體積，促進咽鼓管瓣膜的擴張。這種手術的早期經(jīng)驗表明，其對大多數(shù)患者有效，而且療效可持續(xù)超過12個月，同時并發(fā)癥相對較少，但需要長期隨訪。由于激光咽鼓管成形術造成咽鼓管侵入性損傷，Poe等[11]報道了內窺鏡下咽鼓管球囊擴張術(balloon dilation eustachian tuboplasty,BDET)，可以在內窺鏡下準確找到咽鼓管，相對簡便安全。近年來，越來越多的臨床醫(yī)生也嘗試用咽鼓管球囊擴張術治療難治性分泌性中耳炎，結果證明了咽鼓管球囊擴張術治療分泌性中耳炎的安全性和有效性。對于由咽鼓管功能不良引起的分泌性中耳炎，廣泛認為這是一種合理有效的手術方式和合適的干預措施[8，10,12-14]。Sun等共納入58例(74耳)接受BDET治療的鼻咽癌放療后難治性OME患者，以咽鼓管七項評分(ETS-7)、鼓室導抗圖類型和氣骨導間距評價療效，并計算總有效率，發(fā)現(xiàn)BDET手術可以提高EST-7評分及C型和A型鼓室導抗圖的百分比，并減小氣骨導間距，提示BDET手術可以改善放療相關分泌性中耳炎[8]。McMurran等[15]對25例(36耳)咽鼓管功能障礙患者進行了為期三年的球囊咽鼓管成形術，術前和術后記錄有關癥狀和體征、聽力檢查結果、鼓室壓測量和咽鼓管七項評分，至少隨訪一年，發(fā)現(xiàn)球囊咽鼓管成形術可以改善咽鼓管功能障礙的主觀和客觀測試結果，并提供更長期的解決方案。張楠等[16]前瞻性的探討自動咽鼓管吹張聯(lián)合球囊擴張術治療鼻咽癌放療患者分泌性中耳炎的臨床效果，結果觀察組治療后的有效率(94.74%)明顯高于對照組(76.19%)，差異有統(tǒng)計學意義;兩組患者術后3、6、12個月的ETQR-7評分均較治療前明顯下降，觀察組患者同期ETQR-7評分顯著低于對照組;兩組患者術后3、6、12個月的Valsalva評分低于術前，其中觀察組同期Valsalva評分明顯低于對照組;觀察組治療后的并發(fā)癥發(fā)生率(7.89%)明顯低于對照組(42.86%)，差異有統(tǒng)計學意義，由此認為自動咽鼓管吹張聯(lián)合球囊擴張術治療鼻咽癌放療患者分泌性中耳炎效果顯著，可有效改善患者咽鼓管功能障礙以及臨床癥狀，復發(fā)率低，安全性高，值得推廣應用。但咽鼓管球囊擴張術治療鼻咽癌合并分泌性中耳炎的長期療效及安全性還需要較長時間考證。

4 藥物治療

Young等(1997)隨訪鼻咽癌患者放療后10年間咽鼓管功能的變化，發(fā)現(xiàn)放療后6個月出現(xiàn)咽鼓管梗阻和功能障礙；5年后部分患者咽鼓管動力功能恢復，可能是炎癥反應消退所致；10年后耳漏等并發(fā)癥消退，可能與咽鼓管擴張有關，因此作者認為，由于放療后的炎癥是可逆的，控制耳及鼻部的炎癥反應是最關鍵的因素。隨后，Young等研究了鼻咽癌患者放療后咽鼓管的功能，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療后中耳并發(fā)癥的發(fā)生是由咽鼓管功能不良和局部炎癥引起的，鼻竇炎等會加重分泌性中耳炎。既往研究認為，放療前的分泌性中耳炎由腫瘤的機械性壓迫、阻塞可能性較小，主要是由鼻咽腫瘤對周圍組織的浸潤、侵犯，引起周圍組織的變態(tài)炎癥反應；放療后的分泌性中耳炎，是由于鼻咽和中耳的免疫和粘膜變化，鼻部隱藏的感染灶會通過異常開放的咽鼓管到中耳腔，因此，無論是放療前還是放療后的分泌性中耳炎，治療鼻部炎癥感染灶與中耳積液引流一樣重要，控制鼻部的炎癥，可以降低放療誘導的分泌性中耳炎發(fā)病率[4,17]。

Liang等[18]比較了接受保守治療、鼓膜穿刺抽吸術和鼓膜置管術的患者分泌性中耳炎治愈率，發(fā)現(xiàn)三組間分泌性中耳炎治愈率沒有顯著差異。Morton等(1994)回顧性研究鼻咽癌患者的自然病程和鼓膜置管對分泌性中耳炎治愈率的影響，發(fā)現(xiàn)鼓膜未置管者與置管者的分泌性中耳炎治愈率沒有明顯差異，但鼓膜置管患者耳漏和持續(xù)穿孔的發(fā)生率顯著增高，因此鼻咽癌患者的分泌性中耳炎應考慮保守治療。Tang等(1992)認為分泌性中耳炎是鼻咽癌放療前后常見的并發(fā)癥，38%的患者在放療前發(fā)現(xiàn)有積液，9%的患者在放療后出現(xiàn)積液。鼓膜置管與耳漏的高發(fā)病率(26%)有關，而耳漏通常較難治療。鑒于并發(fā)癥的高發(fā)生率，治療這些患者的分泌性中耳炎時，觀察等待可能是合適的策略。

5 高壓氧

高壓氧已被用于治療或預防放療后的晚期并發(fā)癥，但研究多集中于高壓氧在放射性骨壞死、放射性軟組織損傷中的作用，缺少高壓氧對放療相關的分泌性中耳炎的療效的研究。放療會導致組織細胞減少、血管密度降低、小血管變細、纖維化、萎縮，由于成纖維細胞活性降低和膠原蛋白生成效率降低，缺氧是傷口延遲愈合的主要因素[19]，高壓氧可以刺激成纖維細胞活動，有助于改善放療引起的動脈內膜炎和缺血，從而改善預后。Ashamalla等(1996)認為對患有放療引起的骨和軟組織并發(fā)癥的人群使用高壓氧是安全的，并且?guī)缀鯖]有顯著的不良反應，是預防和治療放射相關并發(fā)癥的潛在的有價值工具。Chen等首次報道使用氫氧療法改善鼻咽癌放療并發(fā)癥，他們對3例鼻咽癌患者進行連續(xù) 0.5、1 和 2 個月的氫氧療法，發(fā)現(xiàn)中耳積液消失，氣導、骨導閾值明顯下降，認為其機制可能是鼻咽癌放療導致的組織缺氧誘導轉錄因子的水平增加，然后增加多個信號通路和分子的表達，中性粒細胞活化增加超氧陰離子和活性氧的水平。氫氣可以通過對抗這些機制來緩解慢性炎癥，高壓氧可促進聽力恢復。因此，氫氧混合治療可以改善局部缺氧，減輕炎癥，減少氧化應激，幫助細胞修復[20]。

6 總結和展望

由于鼻咽癌放療相關的分泌性中耳炎的高發(fā)生率，鼓膜切開、穿刺抽吸和鼓膜置管術干預的作用仍然存在爭議。通過微刀、化學燒灼或激光輔助等不同技術進行鼓膜切開術與鼓膜穿刺和抽吸的結果相似，鼓膜切開術的切口僅保持開放1～2天，而激光鼓膜切開術切口可持續(xù)2～6周。相比之下，鼓膜置管的通氣時間更長，但化膿性中耳炎、耳漏和非愈合性鼓膜穿孔的并發(fā)癥發(fā)生率更高。BDET是一種針對慢性咽鼓管功能障礙的微創(chuàng)干預措施，它旨在通過咽鼓管軟骨的機械擴張來改善咽鼓管順應性和中耳通氣，但咽鼓管功能障礙的診斷標準尚缺乏共識，咽鼓管球囊擴張術治療和預防鼻咽癌放療后分泌性中耳炎需要進一步研究以證實其療效和并發(fā)癥。一些作者主張采用更保守的方法包括局部抗炎、神經(jīng)營養(yǎng)劑、血管擴張劑、抗氧化劑、細胞凋亡抑制劑等，但患者必須接受聽力下降和耳痛、耳脹悶感等癥狀對生活質量的影響。高壓氧和氫氧療法對放療相關的分泌性中耳炎的作用研究較少，作用機制尚不明確，需要進一步研究來確定其安全性和有效性。同時放療前分泌性中耳炎也是影響放療后分泌性中耳炎預后的一個重要因素，放療前存在分泌性中耳炎的患者在放療后更容易出現(xiàn)耳部并發(fā)癥，預后也較放療前無分泌性中耳炎的患者差。

放療后分泌性中耳炎的治療仍然存在困難和爭議，目前仍沒有共識指導鼻咽癌相關分泌性中耳炎的管理，缺乏預防鼻咽癌放療后分泌性中耳炎發(fā)生的有效方法，未來更多的多中心前瞻性研究值得進一步開展。