陳 璞

（河北燕達(dá)醫(yī)院眼科，河北 廊坊 065202）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要是由長(zhǎng)期高血糖引起的眼底神經(jīng)病變與血管微循環(huán)障礙，使視網(wǎng)膜出現(xiàn)慢性損傷，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)視力下降、視物模糊等癥狀。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與高血糖破壞血 -?視網(wǎng)膜屏障，使視網(wǎng)膜微血管發(fā)生異常出血、滲出等有關(guān)，一旦進(jìn)展至增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變，則會(huì)大大增加失明的可能性。臨床治療的關(guān)鍵在于抑制視網(wǎng)膜血管的新生，減少眼底滲出，改善視力狀況。眼底激光能有效抑制病情進(jìn)展，改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，從而改善視網(wǎng)膜血供，緩解視網(wǎng)膜缺血，但激光治療會(huì)刺激視網(wǎng)膜收縮，常繼發(fā)玻璃體積血、黃斑水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[1-2]。雷珠單抗為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗不僅能抑制新生血管，還可治療黃斑水腫，與眼底激光聯(lián)合治療能協(xié)同增效，提升整體治療效果[3-4]。因此，本研究旨在探討雷珠單抗和眼底激光聯(lián)合治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2019年3月至2020年12月河北燕達(dá)醫(yī)院收治的185例糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（92例，92眼）和觀察組（93例，93眼）。對(duì)照組患者中男性48例，女性44例；年齡45～74歲，平均（62.54±9.06）歲；糖尿病病程6個(gè)月 ～ 4年，平均（2.83±0.87）年。觀察組患者中男性48例，女性45例；年齡45～75歲，平均（62.67±9.12）歲；糖尿病病程6個(gè)月 ～ 5年，平均（3.01±1.02）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均有明確糖尿病病史者；經(jīng)擴(kuò)瞳孔眼底熒光血管造影檢查確診，臨床分期在Ⅰ ～ Ⅲ期，未發(fā)展至增殖期，但可見視網(wǎng)膜新生血管，無(wú)視網(wǎng)膜出血與玻璃體積血者。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅵ期糖尿病性視網(wǎng)膜病變者；視網(wǎng)膜原發(fā)性病變者；青光眼患者；不能配合治療者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均進(jìn)行常規(guī)控制血糖、血壓等治療。對(duì)照組患者采用眼底激光治療，治療前使用眼科激光儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：IQ810）進(jìn)行眼部檢查。使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.Shiga Plant，注冊(cè)證號(hào)J20180051，規(guī)格：1 mL∶托吡卡胺5 mg與鹽酸去氧腎上腺素5 mg）進(jìn)行散瞳，術(shù)中使用鹽酸奧布卡因滴眼液（Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.，注冊(cè)證號(hào)J20160094，規(guī)格：20 mL∶80 mg）行眼表麻醉。通過(guò)眼科激光儀對(duì)患者進(jìn)行局部光凝治療，設(shè)置參數(shù)為光斑直徑200～300 μm，曝光時(shí)間200～300 ms，中等強(qiáng)度，激光反應(yīng)斑Ⅱ～Ⅲ級(jí)，功率200～400 mW；對(duì)存在黃斑水腫的患者進(jìn)行格柵光凝，設(shè)置參數(shù)為光斑直徑50～100 μm，曝光時(shí)間0.1 s，功率100 mW，激光反應(yīng)斑為Ⅰ ～ Ⅱ級(jí)，間隔1.5個(gè)激光斑，在微血管瘤輕微發(fā)白或發(fā)暗時(shí)停止。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者使用雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)SJ20170003，規(guī)格：10 mg/mL，每瓶裝量0.20 mL）治療，在眼底激光治療5 d前注射雷珠單抗注射液。治療前散瞳和表面麻醉方法同對(duì)照組，麻醉后使用破囊針從鞏膜表面和鞏膜緣后3.5 mm處刺入，深度1 cm，用一次性注射器抽取雷珠單抗注射液0.05 mL，緩慢注入玻璃體腔內(nèi)，退針后使用棉簽壓迫針眼部位2 min。兩組患者眼底激光治療后均使用左氧氟沙星滴眼液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203092，規(guī)格：5 mL∶24.4 mg）預(yù)防眼部感染，定期進(jìn)行眼底檢查。兩組患者均進(jìn)行3～4次激光治療，每次間隔7～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療結(jié)束后1個(gè)月，根據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行療效評(píng)估，顯效：視力至少提高2行，復(fù)查眼底，視網(wǎng)膜漏滲、水腫等癥狀基本消失，視網(wǎng)膜病變明顯改善；有效：視力提高1行，復(fù)查眼底，視網(wǎng)膜漏滲、水腫等癥狀明顯減輕，視網(wǎng)膜病變有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：視力未提高，復(fù)查眼底，視網(wǎng)膜漏滲、水腫等癥狀未改善，視網(wǎng)膜病變未見好轉(zhuǎn)?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀改善情況。使用眼底熒光血管造影術(shù)（FFA）觀察視網(wǎng)膜、黃斑血供及血管滲漏情況，記錄眼底出血完全吸收時(shí)間、眼底滲液完全吸收時(shí)間，以及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間。③矯正視力與眼壓。治療前、治療后3個(gè)月復(fù)查矯正視力、眼壓及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，用標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查矯正視力，用眼壓計(jì)測(cè)量眼壓，采用三維光學(xué)相干斷層成像儀測(cè)定黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度。④并發(fā)癥。對(duì)比兩組患者有無(wú)一過(guò)性高眼壓、新生血管性青光眼、視網(wǎng)膜脫落等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；所有計(jì)量資料數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，均以(±s?)表示，兩組間差異性比較行采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較對(duì)照組與觀察組患者臨床總有效率分別為76.09%、94.62%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者眼底出血、滲液完全吸收時(shí)間及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間比較觀察組患者眼底出血、滲液完全吸收時(shí)間及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者眼底出血、滲液完全吸收時(shí)間及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間比較(?±s?)

表2 兩組患者眼底出血、滲液完全吸收時(shí)間及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間比較(?±s?)

眼底滲液完全吸收時(shí)間(d)組別 眼數(shù) 眼底出血完全吸收時(shí)間(d)視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間(d)對(duì)照組 92 24.67±4.98 75.73±11.48 23.74±4.63觀察組 93 15.42±2.31 58.24±9.37 14.15±2.63 t值 16.234 11.358 17.345 P值 <0.05 <0.05 <0.05

2.3 兩組患者矯正視力、眼壓及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較治療后3個(gè)月兩組患者的矯正視力較治療前均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組；兩組患者眼壓、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者矯正視力、眼壓及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較(?±s?)

表3 兩組患者矯正視力、眼壓及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較(?±s?)

注：與治療前比，*P<0.05。1 mmHg = 0.133 kPa。

組別 眼數(shù) 矯正視力 眼壓(mmHg) 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度(μm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 92 0.12±0.02 0.23±0.07* 18.49±1.48 15.24±1.16* 441.29±36.53 357.46±29.15*觀察組 93 0.12±0.03 0.37±0.08* 18.63±1.52 13.29±0.94* 440.86±35.74 282.04±24.53*t值 0.000 12.639 0.635 12.568 0.081 19.048 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較兩組患者一過(guò)性高眼壓、新生血管性青光眼及視網(wǎng)膜脫落總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與高血糖破壞血 -?視網(wǎng)膜屏障有關(guān)，該病的發(fā)病過(guò)程中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、多元醇代謝通路異常、蛋白質(zhì)非酶糖化產(chǎn)物堆積等多種病變，促進(jìn)了病情的進(jìn)展。眼底激光主要包括局灶性激光和格柵樣激光，直接光凝毛細(xì)血管，減少血管滲漏，改善視網(wǎng)膜缺氧狀況，促進(jìn)眼底水腫、滲出物的消退；同時(shí)，眼底激光能封閉視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，消除微血管瘤，重新建立血 -?視網(wǎng)膜屏障，激活視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，改善視網(wǎng)膜功能，提高視力[7-8]。但單一眼底激光的治療效果仍不能令人滿意，特別是無(wú)法消除炎性細(xì)胞因子對(duì)視網(wǎng)膜的損害，治療后新生血管仍容易復(fù)發(fā)，且激光隨時(shí)可能造成新生血管破裂出血，從而引起玻璃體積血，反而不利于病情的改善[9]。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜上的毛細(xì)血管基底膜較厚，會(huì)形成毛細(xì)血管瘤，使患者視網(wǎng)膜組織缺血、缺氧，刺激VEGF的釋放，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血和滲出[10]。雷珠單抗是一種VEGF抑制藥物，分子量小，易穿透視網(wǎng)膜，對(duì)新生血管的生成具有良好的抑制作用，并可降低血管通透性，減少毛細(xì)血管滲漏，調(diào)控血 -?視網(wǎng)膜屏障的通透性，促進(jìn)視網(wǎng)膜水腫消退[11-12]。眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療能提高對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療效果，有效控制視網(wǎng)膜毛細(xì)血管新生，抑制出血與滲液，調(diào)節(jié)各項(xiàng)血清因子水平，降低VEGF水平，從而控制疾病進(jìn)展，改善臨床癥狀[13]。本研究中，與對(duì)照組比，觀察組患者臨床總有效率顯著升高，表明雷珠單抗和眼底激光聯(lián)合治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變能更好地抑制視網(wǎng)膜的新生血管，從而提升治療效果。

玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗能夠抑制VEGF的表達(dá)，降低視網(wǎng)膜血管與新生血管的滲透性，避免了激光對(duì)視網(wǎng)膜血管的影響，加快視網(wǎng)膜新生血管出血、水腫等情況的消退，降低黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，從而使患者的視力得到改善[14]。本研究中，觀察組患者眼底出血與眼底滲液完全吸收時(shí)間及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、眼壓均顯著低于對(duì)照組，矯正視力顯著高于對(duì)照組，提示雷珠單抗聯(lián)合眼底激光治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變可有效促進(jìn)患者臨床癥狀的緩解，改善患者視力，降低眼壓，療效確切。在進(jìn)行激光治療前注射雷珠單抗可減輕患者的視網(wǎng)膜水腫，使治療時(shí)所需的激光能量減少，因此可減少激光對(duì)視網(wǎng)膜的損傷。在鐘志偉等[15]的研究中，單獨(dú)進(jìn)行激光治療的高危增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中有7例患者出現(xiàn)再出血、再增殖及高眼壓等并發(fā)癥，而采用眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療的患者中有4例出現(xiàn)并發(fā)癥，兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雷珠單抗聯(lián)合眼底激光治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變無(wú)明顯并發(fā)癥增加，安全性良好。

綜上，雷珠單抗聯(lián)合眼底激光治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變可顯著提高臨床療效，有效抑制眼底滲血滲液，促進(jìn)視力恢復(fù)，降低眼壓，且安全性良好，建議在臨床推廣使用。