姚華珍，張劍鋒

（1.廣州市增城區(qū)婦幼保健院藥劑科；2.廣州市增城區(qū)婦幼保健院神經(jīng)科，廣東 廣州 511300）

慢性偏頭痛（chronic migraine, CM）為偏頭痛的常見類型，患者常伴有焦慮、抑郁及睡眠障礙等表現(xiàn)；廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder, GAD）是以自主神經(jīng)功能興奮和過分警覺為特征的一種慢性焦慮障礙，這種伴發(fā)的情感障礙會(huì)增加患者的頭痛發(fā)作頻率，加重其疼痛程度，容易導(dǎo)致頭痛慢性化，使頭痛治療更加復(fù)雜，預(yù)后更差[1]。而目前，針對CM伴GAD患者的發(fā)病機(jī)制，臨床尚無統(tǒng)一定論，多認(rèn)為與遺傳、單胺類功能失調(diào)等因素有關(guān)，在治療上亦未有針對性特效藥物。托吡酯作為國內(nèi)治療癲癇的常用藥物，可抑制由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動(dòng)作電位，從而緩解患者癥狀[2]。目前，有研究采用托吡酯用于CM的防治，且有較好的療效[3]，但針對合并GAD的患者仍存在一定的治療局限性，需要聯(lián)合其他抗焦慮抑郁的藥物，以提升患者治療效果。文拉法辛為苯乙胺衍生物，可有效拮抗5- 羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，從而起到抗抑郁、焦慮的作用[4]。為此，本研究選取了80例CM伴GAD患者作為研究對象，采取文拉法辛與托吡酯聯(lián)合治療的方式，旨在探究其對患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年7月廣州市增城區(qū)婦幼保健院收治的80例CM伴GAD患者作為研究對象，依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組患者中男性24例，女性16例；年齡34～63歲，平均（ 44.87±3.19）歲；CM病程4～15個(gè)月，平均（8.95±1.10）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～26 kg/m2，平均（22.94±1.34） kg/m2。觀察組患者中男性21例，女性19例；年齡36～67歲，平均（ 45.92±3.76）歲；CM病程3～16個(gè)月，平均（9.13±1.02）個(gè)月；BMI 21～25 kg/m2，平均（23.17±1.29） kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可實(shí)施組間對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國偏頭痛防治指南》[5]中的CM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）[6]評分≥ 14分者；入組前1個(gè)月未接受CM預(yù)防治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；存在血液病、急性傳染病者；既往存在焦慮、抑郁史者；合并其他精神類疾病或口服其他抗精神病藥物者等。本研究已經(jīng)廣州市增城區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法給予兩組患者心理疏導(dǎo)，并囑患者保持健康的生活規(guī)律，緩解患者壓力，以避免各種偏頭痛誘因。在此基礎(chǔ)上，給予對照組患者托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，第1周治療劑量為25 mg/次，1次/d；第2周治療劑量為25 mg/次，2次/d；第3周治療劑量為早上25 mg，晚上50 mg；第4周治療劑量為50 mg/次，2次/d，治療過程中，可根據(jù)患者臨床癥狀調(diào)整托吡酯片用量，每日最大口服劑量 < 200 mg，持續(xù)治療6個(gè)月。給予觀察組患者鹽酸文拉法辛膠囊（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980051，規(guī)格：25 mg/粒）聯(lián)合托吡酯口服治療，托吡酯服用劑量與方式同對照組，鹽酸文拉法辛膠囊服用劑量為第1～2周口服25 mg/次，2次/d；第3周開始以75 mg/次，1次/d方式服用，持續(xù)治療6個(gè)月。兩組患者均每周1次電話隨訪，每月1次門診隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)①觀察兩組患者治療后的臨床療效，根據(jù)治療前后HAMA減分率[（治療前HAMA評分 -?治療后HAMA評分） / 治療前HAMA評分×100%]與癥狀改善情況進(jìn)行評定，治愈：HAMA減分率 > 75%，頭痛癥狀消失；顯效：HAMA減分率為25%～75%，頭痛癥狀明顯改善；無效：HAMA減分率 < 25%，頭痛癥狀無改善甚至加重。臨床總有效率=治愈率+顯效率。②記錄并對比兩組患者治療前后臨床相關(guān)癥狀量表評分與每周頭痛發(fā)作次數(shù)，其中視覺模擬疼痛量表（VAS）[7]評分分值范圍為0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越重；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[8]評分分值范圍為0～21分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差；頭痛影響測定 -6（HIT‐6）[9]評分分值范圍為36～78分，分?jǐn)?shù)越高表示頭痛影響日常生活越嚴(yán)重；HAMA包括14個(gè)項(xiàng)目，分別采用5級評分法，以0～4分評價(jià)癥狀嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重，同時(shí)記錄患者每周頭痛次數(shù)。③對比兩組患者治療前后神經(jīng)電生理指標(biāo)，分別采用肌電圖/誘發(fā)電位儀實(shí)施聽覺Oddball任務(wù)，標(biāo)準(zhǔn)刺激1 000 Hz、90 dB，靶刺激1 800 Hz、90 dB，持續(xù)時(shí)間均為160 ms，分別記錄兩組患者P3a、P3b、N2的波幅與潛伏期。④對比兩組患者治療前后偏頭痛特異性生命質(zhì)量問卷V2.1（MSQ V2.1）[10]評分，共有3個(gè)維度，14個(gè)條目，分別包括功能限制（7條）、功能喪失（4條）、情感功能（3條），各項(xiàng)條目分別以0～6分7個(gè)等級評價(jià)，分值越高表明生活質(zhì)量越差。⑤記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)（頭暈、惡心、感覺異常、嗜睡等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；本研究計(jì)量資料均經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s?)表示，行t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者相關(guān)量表評分與頭痛發(fā)作次數(shù)比較與治療前比，治療后兩組患者的 VAS、PSQI、HIT‐6、HAMA 評分均顯著降低，且觀察組患者VAS、HIT‐6、HAMA評分均顯著低于對照組；治療后兩組患者每周頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少，且觀察組顯著少于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；而兩組間PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者相關(guān)量表評分與頭痛發(fā)作次數(shù)比較(?±s?)

表2 兩組患者相關(guān)量表評分與頭痛發(fā)作次數(shù)比較(?±s?)

注：與治療前比，*P<0.05。VAS：視覺模擬疼痛量表；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；HIT‐6：頭痛影響測定 -6；HAMA：漢密爾頓焦慮量表。

組別 例數(shù) VAS評分(分) PSQI評分(分) HIT‐6評分(分) HAMA評分(分) 頭痛發(fā)作次數(shù)(次/周)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 5.36±1.25 2.87±1.13*13.75±3.18 8.73±1.34*59.73±11.89 46.55±9.35*27.06±4.15 9.03±1.67* 4.38±1.19 1.37±0.46*觀察組 40 5.12±1.07 1.96±0.88*14.09±3.64 8.56±1.58*58.96±12.15 41.29±4.07*28.57±5.73 5.36±1.26* 4.53±1.37 0.94±0.13*t值 0.922 4.018 0.445 0.519 0.286 3.262 1.350 11.095 0.523 5.689 P值 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 兩組患者神經(jīng)電生理指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者P3a、P3b、N2波幅均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；P3a、P3b、N2潛伏期均顯著縮短，且觀察組顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者神經(jīng)電生理指標(biāo)比較(?±s?)

表3 兩組患者神經(jīng)電生理指標(biāo)比較(?±s?)

注：與治療前比，*P<0.05。

組別 例數(shù) P3a波幅(μV) P3a潛伏期(ms) P3b波幅(μV)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 10.44±2.91 12.69±3.27* 272.41±22.05 261.33±19.54* 6.41±1.20 7.11±1.75*觀察組 40 10.37±2.76 14.52±4.63* 271.62±18.26 252.43±15.93* 6.43±1.15 8.03±2.04*t值 0.110 2.042 0.175 2.233 0.076 2.165 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 例數(shù) P3b潛伏期(ms) N2波幅(μV) N2潛伏期(ms)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 301.46±26.34 290.41±20.98* 3.47±1.09 5.94±1.51* 197.25±12.49 188.56±10.23*觀察組 40 302.27±28.96 274.67±23.19* 3.51±1.23 7.62±1.89* 197.68±11.63 182.37±8.78*t值 0.131 3.183 0.154 4.392 0.159 2.904 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 兩組患者M(jìn)SQ V2.1評分比較與治療前比，治療后兩組患者功能限制、功能喪失、情感功能評分均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

表4 兩組患者M(jìn)SQ V2.1評分比較(?±s?, 分)

表4 兩組患者M(jìn)SQ V2.1評分比較(?±s?, 分)

注：與治療前比，*P<0.05。MSQ V2.1：偏頭痛特異性生命質(zhì)量問卷V2.1。

組別 例數(shù) 功能限制 功能喪失 情感功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 26.72±6.04 14.67±2.25* 17.19±2.41 10.54±1.26* 11.95±1.94 6.57±1.18*觀察組 40 27.14±5.39 10.23±2.14* 17.23±3.19 6.81±1.13* 11.78±2.23 4.95±0.88*t值 0.328 9.043 0.063 13.938 0.364 6.960 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對照組患者出現(xiàn)1例頭暈，2例感覺異常，其不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%（3/40）。觀察組患者出現(xiàn)2例頭暈，1例惡心，1例感覺異常，1例嗜睡，其不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.50%（5/40），兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.139，P>0.05）。

3 討論

CM為偏頭痛的常見類型，該類患者常常合并睡眠障礙、煩躁、焦慮等，給患者及其家庭帶來巨大的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而持續(xù)性頭痛屬于一種負(fù)性刺激，再加上反復(fù)發(fā)作、病情遷延不愈，可給患者造成巨大的心理負(fù)擔(dān)，從而出現(xiàn)焦慮心理；同時(shí)，焦慮癥狀的出現(xiàn)可加大5- 羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)中樞敏化程度增加，從而影響患者的睡眠質(zhì)量，加重偏頭痛癥狀，形成惡性循環(huán)。目前，臨床對CM伴GAD的治療尚無確切療法，當(dāng)下有研究發(fā)現(xiàn)，針對該類患者，采用托吡酯和文拉法辛聯(lián)合治療能夠減弱或消除偏頭痛與焦慮癥狀，最終達(dá)到有效控制病情的目的[11]。故本研究采用了文拉法辛與托吡酯聯(lián)合治療CM伴GAD患者，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合治療的總有效率可達(dá)90.00%，顯著高于托吡酯單藥治療，證明了該方案的有效性和應(yīng)用可行性。

托吡酯主要通過降低神經(jīng)元的興奮性，減少皮質(zhì)擴(kuò)散抑制和改善血管痙攣來減輕頭痛程度；另外，其還能夠阻斷鈣離子通道，使得γ‐ 氨基丁酸介導(dǎo)的氯離子流增加，提高患者偏頭痛發(fā)作的閾值，而且其還可以阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)的興奮性，以此降低患者偏頭痛發(fā)作頻率[12]。文拉法辛可通過有效抑制5- 羥色胺受體和去甲腎上腺素的再攝取，從而提高兩者在血清中的含量，加大中樞神經(jīng)間隙去甲腎上腺素和5- 羥色胺功能，降低機(jī)體β‐ 受體敏感性，進(jìn)而發(fā)揮抗焦慮作用[13]。梁軍利等[14]研究將上述兩種藥物聯(lián)合使用治療CM伴GAD患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后，患者的各項(xiàng)癥狀與體征改善情況均優(yōu)于單用托吡酯治療組。而本研究結(jié)果中，治療后觀察組患者VAS、HIT‐6、HAMA評分及MSQ V2.1中功能限制、功能喪失、情感功能評分均顯著低于對照組，且每周頭痛發(fā)作次數(shù)顯著少于對照組，從而表明文拉法辛與托吡酯聯(lián)合治療CM伴GAD患者，可有效降低患者頭痛發(fā)作頻率，減輕頭痛程度，從而減少頭痛對患者日常生活的影響，利于睡眠與生活質(zhì)量的提升。

神經(jīng)電生理指標(biāo)可有效反映CM伴GAD患者的神經(jīng)功能，且具有較高的敏感度和特異度，P3是目前臨床上研究最多、應(yīng)用最廣泛的電位，其中P3a起源于顳頂葉皮質(zhì)，反映患者的自動(dòng)性注意；P3b起源于海馬，可反映患者的主動(dòng)性注意；而N2為反應(yīng)抑制波，可反映患者從接受刺激到反應(yīng)執(zhí)行的時(shí)間[15]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療后觀察組患者P3a 、P3b、N2波幅均顯著升高，潛伏期均顯著縮短，提示托吡酯聯(lián)合文拉法辛可有效改善CM伴GAD患者神經(jīng)電生理功能，這可能與兩者聯(lián)合治療可有效調(diào)節(jié)血液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。究其原因，CM伴GAD患者血液中5- 羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平會(huì)出現(xiàn)降低，托吡酯能夠有效降低患者神經(jīng)元的興奮性，增加γ‐ 氨基丁酸，激活γ‐ 氨基丁酸受體，使氯離子進(jìn)入神經(jīng)元的內(nèi)流增加，抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用，從而改善患者神經(jīng)電生理；再配上具有獨(dú)特神經(jīng)藥理作用的文拉法辛，可通過顯著抑制5- 羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高血液中5- 羥色胺和去甲腎上腺素水平，且其對腺體分泌、心血管的影響較小，故而加大對神經(jīng)電生理的改善，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能。同時(shí)，本研究還觀察了兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證明了聯(lián)合用藥的安全性與可行性。

綜上，文拉法辛與托吡酯聯(lián)合治療CM伴GAD，可有效減輕患者頭痛、焦慮癥狀，有利于睡眠與生活質(zhì)量的提升，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。