吳紹祺， 吳挺超， 何茗苠， 童安榮

（1.寧夏中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院，銀川 750021； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610072）

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）是由于各種慢性腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展導(dǎo)致腎功能漸進性下降，直至腎功能完全喪失的一種臨床綜合征，具有患病率高、醫(yī)療負擔(dān)重和預(yù)后差的特點，嚴重影響患者的生活質(zhì)量與壽命[1]。腎臟替代療法（透析及腎移植）是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CRF 進展至終末期階段的主要手段，但面臨著費用高昂、腎源不足及移植排斥反應(yīng)等諸多局限，而對于CRF 早、中期的治療則多以對癥處理為主，缺乏有效的治療措施。CRF 屬于“水腫”“關(guān)格”“癃閉”“腎勞”等中醫(yī)疾病范疇，中醫(yī)藥在該病的治療上具有悠久的歷史與獨特的療效。童安榮主任醫(yī)師長期致力于中醫(yī)藥防治腎臟疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，擅長運用中藥復(fù)方湯劑對CRF 患者進行治療。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對童安榮治療CRF 病案中的組方用藥規(guī)律進行探索，總結(jié)其臨床處方經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)源于2019 年12 月至2020 年12 月童安榮門診治療的CRF 電子病歷，采集的數(shù)據(jù)包括患者的基本信息、疾病診斷、處方用藥及藥物劑量。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

CRF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011 年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《慢性腎衰竭診療指南》[2]：1）內(nèi)生肌酐清除率＜80 mL·min-1；2）血肌酐＞133 μmol·L-1；3）患者有慢性腎臟疾病或累及腎臟的系統(tǒng)性疾病病史。

1.3 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者符合CRF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）病例數(shù)據(jù)完整，具體方藥及劑量無缺失；3）對于多次復(fù)診的患者，僅納入首診數(shù)據(jù)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并嚴重感染或心、腦、肝、肺等系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾病者；2）藥物或藥量記錄不完整者；3）純西醫(yī)處方治療者；4）中醫(yī)處方僅包含中成藥或院內(nèi)制劑者；5）中醫(yī)處方為中藥足浴、灌腸等非口服方式給藥者。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

將提取的病歷數(shù)據(jù)采用雙人、雙機獨立錄入Microsoft Excel 2016 軟件并相互核對，以《中華人民共和國藥典一部（2015 年版）》[3]為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范藥物名稱，并刪除炮制用詞，如“酒萸肉”“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“懷牛膝”“山牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”，“生甘草”“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”，“酒大黃”“生大黃”“熟大黃”統(tǒng)一為“大黃”。因“生地黃”與“熟地黃”藥性差別較大，故保留了炮制用詞。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用中醫(yī)傳承計算平臺（traditional Chinese medicine inheritance computer system，TCMICS）V3.0軟件對所有病歷處方進行數(shù)據(jù)挖掘。通過軟件的“統(tǒng)計分析”功能模塊對單味中藥的出現(xiàn)頻次、性味歸經(jīng)及功效分類進行分析，通過“方劑分析”功能模塊對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和K-means聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次及功效分布

本研究共納入了249 例病歷處方，包含中藥125 味，出現(xiàn)頻次≥30 次的藥物有26 種，其中蟬蛻、僵蠶、姜黃、柴胡、茯苓和黃芪是童安榮治療CRF 最常用的藥物，見表1。對所有處方中的藥物進行功效類別統(tǒng)計，前10 大類藥物依次為：補虛類（23.00%）、解表類（11.89%）、理氣類（10.60%）、利水滲濕類（8.75%）、活血化瘀類（7.86%）、清熱類（7.39%）、平肝熄風(fēng)類（5.99%）、化痰止咳平喘類（5.78%）、收澀類（5.46%）和化濕類（5.10%）。

表1 高頻藥物頻數(shù)統(tǒng)計情況（頻數(shù)≥30 次）

2.2 高頻藥物劑量統(tǒng)計

對出現(xiàn)頻次前10 位的高頻藥物劑量進行統(tǒng)計分析，其中蟬蛻、僵蠶、姜黃用量均為12 g；黃芪用量為15～60 g，最常用量為30 g；柴胡用量為6～12 g，用量以6 g 最多；茯苓用量為15～30 g，用量以20 g 最多，見表2。

表2 高頻藥物劑量統(tǒng)計情況（頻次前10 位，g）

2.3 性味歸經(jīng)統(tǒng)計

對所有處方藥物進行性味歸經(jīng)分布統(tǒng)計，結(jié)果顯示：藥性以溫性藥（48.97%）和平性藥（24.67%）占比最多；藥味以甘味藥（29.51%）和辛味藥（29.34%）為主；歸經(jīng)則以脾經(jīng)（25.22%）、肺經(jīng)（21.85%）、肝經(jīng)（14.29%）、胃經(jīng)（12.53%）和腎經(jīng)（9.09%）多見，見圖1～圖3。

圖1 藥性分布雷達圖

圖2 藥味分布雷達圖

圖3 歸經(jīng)分布雷達圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)律

將最小支持度和最小置信度均設(shè)置為0.9，共得到兩藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則24 條、三藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則28 條，見表3、表4。圖4 對藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進行了可視化，節(jié)點間的連線代表藥物間存在支持度和＞0.9 的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

表4 三藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則列表（次）

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓撲圖

表3 兩藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則列表（次）

2.5 聚類結(jié)果統(tǒng)計

所有納入的處方進行聚類分析，設(shè)置聚類個數(shù)為6，得到了6 個核心類方：1）僵蠶、柴胡、姜黃、蟬蛻、砂仁、黃芩、神曲、黃芪；2）茯苓、僵蠶、姜黃、蟬蛻、柴胡、陳皮、生地黃、黃芪；3）僵蠶、姜黃、黃芪、蟬蛻、半夏、茯苓、山藥、地黃；4）僵蠶、柴胡、姜黃、蟬蛻、茯苓、半夏、山藥、陳皮；5）僵蠶、姜黃、蟬蛻、茯苓、山藥、柴胡、山茱萸、枳殼；6）僵蠶、姜黃、蟬蛻、柴胡、半夏、山藥、生地黃、黃芩。聚類分析回歸模型見圖5，圖中每個圓點代表1 個處方，不同顏色的圓點代表不同類別，各顏色圓點的數(shù)量代表方劑數(shù)量的多少，圓點越靠近回歸曲線表明該處方與對應(yīng)類方的藥物組成越為接近，反之越偏離曲線則表示與該類方藥物組成偏離越遠。

圖5 聚類分析回歸模擬圖

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，童安榮治療CRF 處方中的高頻中藥包括平肝熄風(fēng)類的僵蠶，活血化瘀類的姜黃，解表類的蟬蛻、柴胡，利水滲濕類的茯苓、補虛類的黃芪、山藥、黨參，化痰止咳平喘類的半夏，收澀類的山茱萸，清熱類的黃芩、生地黃和理氣類的陳皮、枳殼等，兼顧了扶正祛邪、理氣活血、清熱化濕等多個方面。

通過對高頻藥物進行劑量統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)在不同處方中黃芪、茯苓和柴胡的劑量有較大差異。黃芪的雙向調(diào)節(jié)作用有賴于劑量的不同，當(dāng)患者血壓較低時，黃芪用量＜20 g 有升壓作用[4]；中等劑量的黃芪（20～30 g）用于氣虛不甚的CRF 患者，以溫補脾腎之氣；氣虛較重者兼乏力明顯、怕冷畏寒時可用到45～60 g 以達補氣升陽固表之功；對于陽虛明顯的患者或CRF 后期出現(xiàn)全身水腫嚴重、少尿或無尿、血壓偏高不下等危急重癥時，則重用黃芪60 g 以急救補氣扶正、升陽固脫降壓。茯苓味甘性平，應(yīng)用茯苓多取其健脾滲濕利水之效，劑量越大則利水療效越佳，臨床根據(jù)患者水腫及尿量的具體情況，茯苓用量多為15～30 g。小劑量柴胡功效偏升陽，中等劑量柴胡作用以疏肝為主[5]。CRF 病機多因氣機升降失司，處方中使用柴胡的劑量以6 g 居多，取其升舉清陽、透邪外出之效，而對于病程纏綿而導(dǎo)致焦慮抑郁的患者，則可適當(dāng)加大劑量（10～12 g）以疏肝解郁、調(diào)暢情志。

藥物性能統(tǒng)計結(jié)果顯示，處方所用中藥的性味以溫、平和甘、辛為主。代表高頻藥物有黃芪，黃芪性味甘溫，為補中益氣之要藥?，F(xiàn)代藥理研究[6]顯示，黃芪及其有效成分能夠通過抗氧化、改善血小板功能、調(diào)節(jié)糖脂代謝及免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮對腎臟的保護作用。CRF 后期多濕濁瘀毒蘊結(jié)為患，而辛可行可散，兼能化濕，《靈樞·九針論》云：“辛走氣……是謂五走”，故多用辛味藥行氣活血，化濕散瘀?！秲?nèi)經(jīng)》云“五味入胃，各歸所喜……甘先入脾”，所謂甘溫能補，甘溫之品多能補益脾臟，補后天以資先天。

歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果提示，大部分處方藥物歸為脾經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)和腎經(jīng)。人體臟腑功能的正常發(fā)揮有賴于五臟氣機運動的平衡，脾胃升降是氣機升降的樞紐，肝升肺降是氣機升降的關(guān)鍵。CRF 病情纏綿，長期以此可致患者肝氣郁結(jié)，疏泄失職，難以調(diào)暢氣機以維持氣血津液的運行，肝氣橫逆犯脾，脾胃升降失司，清陽不升，濁陰不降，下竭腎陰，水不得泄，糟粕之物難以排出，淤積日久則腎臟及全身受損。此外肝五行屬木，腎屬水，肝為水之子，乙癸同源，肝病可及腎，而肺腎金水相生，肺氣得宣，肅降有權(quán)，則水道通暢，所謂上源清則下源自清。徐靈胎有言：“治病必分經(jīng)絡(luò)臟腑”。根據(jù)CRF 的關(guān)鍵病機及病變部位，選取歸經(jīng)為脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)的藥物直達臟腑，增強用藥的精準(zhǔn)性以提高療效，達到升脾氣之清氣，降胃氣之濁氣以調(diào)暢氣機，選取肝經(jīng)、肺經(jīng)的藥物以促進左升右降也是治療慢性腎衰行之有效的方法。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到了治療CRF 的潛在藥對和角藥組合，以支持度最高的“姜黃-僵蠶-蟬蛻”角藥組合為例，此配伍組合為升降散化載而來?！秱疁匾邨l辨》中對此方有述：“僵蠶、蟬蛻升陽中之清陽，姜黃、大黃降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)外通和”，通過調(diào)暢氣機，升清降濁，從而將肌酐、尿素氮等病理產(chǎn)物排出體外。而對于有正虛表現(xiàn)的CRF 患者，常去大黃而不用，因大黃性味苦寒，其功效以瀉下攻積為主，易損胃氣。而CRF患者以脾腎虧虛本虛為主，使用大黃雖能推陳致新蕩滌腸胃，但亦有損正氣使脾胃之氣更虛，脾虛則氣血生化乏源，無以滋養(yǎng)先天，不利于補虛培元。

通過K-means 聚類分析，得到了6 個核心類方，本研究所納入的249 例處方均可從這6 個類方中加減變化得到。其中第6 組類方（僵蠶、姜黃、蟬蛻、柴胡、半夏、山藥、地黃、黃芩）最為常用，此方為小柴胡湯合升降散加減，小柴胡湯為和解少陽的代表方劑，所謂“少陽為樞”，少陽病的病機實質(zhì)被認為是樞機不利、升降失常[7]。小柴胡湯和解正邪矛盾，宣通內(nèi)外，疏利三焦以達到人體陰陽平衡狀態(tài)，其機理與童安榮重視升降調(diào)理人體氣機使得陰陽平衡相一致?！秱摗酚醒裕骸皞酗L(fēng)，有柴胡證，但見一證便是，不必悉具”，此條文對小柴胡湯的臨床應(yīng)用影響重大，即所謂患者不需要表現(xiàn)出所有條文中的癥狀，只需要有其中之一，便可臨證加減使用小柴胡湯[8]。升降散則是小柴胡湯的常用合方，兩方聯(lián)用可增強小柴胡湯升降氣機、斡旋表里的作用，被廣泛用于外感[9]高血壓病[10]、腫瘤[11]、慢性肝炎[12]及慢性腎衰[13]等雜病的治療。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)ν矘s治療CRF 的用藥規(guī)律進行了探索，其處方用藥兼顧了扶正祛邪、理氣活血、清熱化濕等多個方面，藥性多選用溫性和平性之品，藥味多選用甘味和辛味之品，脾經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)和腎經(jīng)是處方藥物的高頻歸經(jīng)，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到了52 組處方中潛在的藥對和角藥，通過聚類分析得到了6 個核心類方，以期能為CRF 的臨床診療提供思路。