王海如 張又祥 歐巧群 羅梅娟 林澤璇

廣州市第一人民醫(yī)院兒科，廣州 510180

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因之一，可導致運動障礙、癱瘓、長期認知障礙、智力遲鈍和癲癇發(fā)作，給家庭和社會造成沉重的精神和經(jīng)濟負擔［1］。盡管在過去的三四十年里，早產(chǎn)兒和足月兒顱內(nèi)出血發(fā)病率顯著下降，但嚴重顱內(nèi)出血新生兒出現(xiàn)神經(jīng)認知問題的風險仍然較高。據(jù)估計，60%的Ⅲ級和Ⅳ級生發(fā)基質-腦室內(nèi)出血（IVH）早產(chǎn)兒會出現(xiàn)神經(jīng)認知問題，如發(fā)育遲緩、腦癱、學習和智力障礙。了解和掌握早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險因素是預防和早期診斷該病的關鍵。有研究報道，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)病機制復雜，主要與較小出生胎齡及出生體質量，產(chǎn)前缺乏類固醇、硫酸鎂的使用，圍生期和生后缺氧缺血、機械通氣等因素有關，然而目前尚無統(tǒng)一結論。本研究主要回顧性分析34周以下早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的臨床資料，分析其危險因素，旨在對早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血早期預防、治療，減少顱內(nèi)出血發(fā)病率及病死率。

資料與方法

1、一般資料

選取2016年1月至2021年12月廣州市第一人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）收治的187例胎齡<34周早產(chǎn)兒的臨床資料進行分析。顱內(nèi)出血診斷標準：頭顱超聲提示顱內(nèi)出血，按照《實用新生兒學》［2］，Papile分度法分為4級。Ⅰ級：單側或雙側室管膜下生發(fā)層基質出血或者伴有極少量腦室內(nèi)出血；Ⅱ級：室管膜下出血進入腦室內(nèi)，但無腦室增大；Ⅲ級：腦室內(nèi)出血伴有腦室增大；Ⅳ級：腦室擴大，伴有腦室旁白質損傷或發(fā)生出血性梗死。孕母妊娠期糖尿?。℅DM）、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、絨毛膜羊膜炎診斷均參考《中華婦產(chǎn)科學》［3］第3版診斷標準。所有病例分為兩組，其中把胎齡<34周影像學提示顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒為顱內(nèi)出血組，同期住院胎齡<34周影像學未提示顱內(nèi)出血的所有早產(chǎn)兒為對照組?；颊呒覍僦橥?；本研究經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：（1）生后2 h內(nèi)轉入NICU；（2）胎齡<34周；（3）影像學提示顱內(nèi)出血。排除標準：（1）并發(fā)有脊柱裂、腦脊膜膨出等先天性顱腦畸形；（2）合并嚴重的先天代謝綜合征，如頑固性低血糖、高氨血癥等；（3）孕母或新生兒臨床資料不完整；（4）孕母產(chǎn)前服用影響凝血或纖溶的藥物。

2、方法

為了明確早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險因素，收集以下臨床資料?；举Y料：胎齡、性別、體質量；產(chǎn)前因素：是否雙胎，分娩方式、羊水污染、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、前置胎盤、宮內(nèi)感染、孕母≥35歲、妊娠期高血壓、GDM、產(chǎn)前硫酸鎂使用、產(chǎn)前地塞米松使用、絨毛膜羊膜炎；產(chǎn)后因素：出生1 min、5 min、10 min的Apgar評分≤7分，是否合并新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、動脈導管未閉（PDA）、機械通氣、肺出血、血小板計數(shù)（PLT）。

3、統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗、校正χ2檢驗或者Fisher確切概率法。采用多元logistic回歸分析早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1、一般情況

共納入187例早產(chǎn)兒，其中顱內(nèi)出血53例，占28.34%，顱內(nèi)出血組中男26例、女27例，胎齡（30.22±2.31）周，出生體質量（1.42±0.46）kg；另134例患兒未診斷顱內(nèi)出血（對照組），男70例、女64例，胎齡（32.04±1.49）周，出生體質量（1.71±0.39）kg。顱內(nèi)出血組出生體質量及胎齡均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組性別差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。單因素分析顯示，兩組之間剖宮產(chǎn)、孕母≥35歲、試管嬰兒、雙胎、羊水污染、GDM、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、前置胎盤比率差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），顱內(nèi)出血組胎齡<30周、體質量<1.5 kg、產(chǎn)前合并絨毛膜羊膜炎、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、出生Apgar評分≤7分、NRDS、PDA、機械通氣、肺出血、PLT<150×109/L比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），顱內(nèi)出血組產(chǎn)前硫酸鎂、地塞米松使用比率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 187例胎齡<34周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的單因素分析

2、logistic回歸分析

以是否發(fā)生顱內(nèi)出血為因變量，把單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，對上述因素賦值，體質量<1.5 kg（是=1，否=0）、胎齡<30周（是=1，否=0）、絨毛膜羊膜炎（是=1，否=0）、產(chǎn)前使用硫酸鎂（是=1，否=0）、宮內(nèi)感染（是=1，否=0）、宮內(nèi)窘迫（是=1，否=0）、Apgar評分≤7分（是=1，否=0）、PDA（是=1，否=0）、PLT<150×109/L（是=1，否=0）、機械通氣（是=1，否=0）、NRDS（是=1，否=0）、肺出血（是=1，否=0），并將其納入logistic回歸分析模型。結果顯示，胎 齡<30周（OR=4.893，95%CI：1.266～18.908，P=0.021）、宮 內(nèi) 窘 迫（OR=7.049，95%CI：2.341～21.230，P=0.001）、宮 內(nèi) 感 染（OR=2.799，95%CI：1.028～7.619，P=0.044）、PLT <150×109/L（OR=14.772，95%CI：1.416～154.116，P=0.024）為早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨立危險因素。產(chǎn)前使用硫酸鎂（OR=0.216，95%CI：0.069～0.677，P=0.009）為早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨立保護因素。見表2。

表2 187例胎齡<34周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的多因素logistic回歸分析

討 論

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因之一，可導致運動障礙、癱瘓、長期認知障礙、智力遲鈍和癲癇發(fā)作，給家庭和社會造成沉重的精神和經(jīng)濟負擔［1］。由于過去10年新生兒護理的進步，早產(chǎn)兒的病死率有所下降，然而，顱內(nèi)出血的發(fā)病率仍然很高。早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血主要表現(xiàn)為IVH、腦實質出血、硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及丘腦、小腦、基底核出血等，其中IVH是早產(chǎn)兒最常見以及具有特征性的［4］。它是導致死亡和發(fā)病的重要原因，預后的主要決定因素是出血性梗死及其嚴重程度［5］。大多數(shù)輕度顱內(nèi)出血嬰兒，預后通常良好，然而多達約60%的重度顱內(nèi)出血嬰兒會出現(xiàn)腦癱或智力低下，迄今為止，尚無治療能夠有效減輕早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的后遺癥［6］。大部分顱內(nèi)出血發(fā)生在出生后5 d內(nèi)：50%發(fā)生在第1天，25%發(fā)生在第2天，15%發(fā)生在第3天，10%發(fā)生在第4天及以后［7］。頭部超聲是最常用的診斷顱內(nèi)出血的方法，主要優(yōu)點是便于攜帶，價格低廉，無電離輻射，缺點是不能清楚顯示小腦出血和白質、灰質小損傷，磁共振成像是顯示白質損傷的金標準［5］。2020年，美國兒科學會建議對所有胎齡≤30周或胎齡>30周出生且存在顯著危險因素的早產(chǎn)兒進行頭顱彩超檢查［8］。

據(jù)報道，近5年世界范圍的研究顯示，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率在20%～40%，2020年國內(nèi)一項研究顯示<37周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生率約為24%［9］，2019年一多中心研究結果提示<37周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率為23.56%［10］，而本研究結果顯示<34周顱內(nèi)出血發(fā)病率為28.34%，稍高于上述研究，考慮可能與各研究樣本中早產(chǎn)兒胎齡組成不同有關。本研究單因素分析提示顱內(nèi)出血組胎齡、體質量均顯著性低于對照組，兩組性別差異無統(tǒng)計學意義，多因素分析提示胎齡<30周是顱內(nèi)出血的獨立危險因素。顱內(nèi)出血大部分發(fā)生于早產(chǎn)兒中，特別是出生體質量<1.5 kg或胎齡<32周的早產(chǎn)兒中，原因是他們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟、血流動力學不穩(wěn)定［11］。顱內(nèi)出血與胎齡和出生體質量呈負相關，在出生體質量<750 g的早產(chǎn)兒中，嚴重顱內(nèi)出血的發(fā)生率高達35%～45%［5］。

有研究認為經(jīng)陰道分娩增加了體質量<1.5 kg嬰兒顱內(nèi)出血的風險，并且認為剖宮產(chǎn)獨立降低了發(fā)生顱內(nèi)出血的風險，并且認為陰道分娩提高了各個級別顱內(nèi)出血的發(fā)生率［12］。本研究結果顱內(nèi)出血組與對照組兩組間剖宮產(chǎn)分娩差異無統(tǒng)計學意義，與Oh等［13］研究一致。然而，加拿大兒科學會在2019年發(fā)表聲明稱，沒有足夠的證據(jù)推薦對早產(chǎn)婦女進行常規(guī)剖宮產(chǎn)，除非胎兒出現(xiàn)異常。擇期剖宮產(chǎn)改善早產(chǎn)新生兒結局的原因可能是與計劃早產(chǎn)相關的優(yōu)勢，包括在出生前給予完整的皮質類固醇和抗生素預防的機會增加，更仔細地監(jiān)測胎兒狀況，并有更充足的準備［14］。

目前，產(chǎn)前硫酸鎂是預防早產(chǎn)最常用的方法之一。本研究結果顯示硫酸鎂是顱內(nèi)出血的獨立保護因素，可降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。多項研究表明，產(chǎn)前硫酸鎂可降低早產(chǎn)兒腦損傷的風險。目前，世界衛(wèi)生組織、美國婦產(chǎn)科學會（ACOG）和母胎醫(yī)學協(xié)會推薦在妊娠32周前有早產(chǎn)風險的婦女使用硫酸鎂，以預防嬰兒期和兒童期腦癱［15］。根據(jù)目前國內(nèi)外文獻報道，硫酸鎂神經(jīng)保護的確切機制仍不清楚，可能與以下幾個機制有關：（1）通過穩(wěn)定全身血壓、維持腦血流循環(huán)穩(wěn)定發(fā)揮腦保護作用；（2）通過阻斷谷氨酸等興奮性氨基酸釋放預防神經(jīng)損傷；（3）通過抑制自由基生成、抑制神經(jīng)細胞凋亡發(fā)揮腦保護作用［16］。Al-Mouqdad等［17］研究認為，未接受地塞米松的母親的嬰兒發(fā)生重度顱內(nèi)出血的風險更高。據(jù)Alotaibi等［12］研究報道，孕婦產(chǎn)前地塞米松可降低胎齡28～32周出生嬰兒任何級別顱內(nèi)出血的風險。本研究單因素分析提示對照組產(chǎn)前地塞米松使用率高于顱內(nèi)出血組，差異有統(tǒng)計學意義。有研究認為早產(chǎn)前給予皮質類固醇可減少新生兒病死率和發(fā)病率，然而，在破膜情況下使用皮質類固醇仍然存在爭議［7］。

本研究結果顯示宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨立危險因素，與Oh等［13］研究一致，認為宮內(nèi)感染與顱內(nèi)出血的發(fā)展有關，早產(chǎn)兒的生發(fā)基質區(qū)由沒有肌層的單細胞內(nèi)皮細胞層支撐，容易出血，炎性反應產(chǎn)生直接的神經(jīng)毒性作用，導致循環(huán)障礙，并誘導白細胞粘附在脆弱的血管，所有這些都可能增加顱內(nèi)出血的風險［13］。研究結果顯示宮內(nèi)窘迫是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨立危險因素，與2019年安徽省一項多中心研究結果一致（OR=1.310，95%CI：1.008～1.702），該研究認為早產(chǎn)兒由于腦組織以及其大腦功能發(fā)育不成熟，腦血管的自主調節(jié)能力差，因此當發(fā)生缺氧、感染等應激狀態(tài)下，腦血管容易出現(xiàn)破裂出血［10］。此外缺氧、酸中毒也可使腦血管自身調節(jié)失控，導致腦血流動力學發(fā)生變化，腦組織出現(xiàn)灌注不足或發(fā)生再灌注損傷。Parodi等［14］認為RDS與腦血流波動、低血壓、機械通氣使用、缺氧缺血有關，增加顱內(nèi)出血發(fā)生的風險。機械通氣可通過影響全身血流動力學以及肺部氣體交換，引起腦血流動力學變化，從而導致腦血流灌注不足，誘發(fā)顱內(nèi)出血［4，18］。本研究提示兩組間胎膜早破比例差異無統(tǒng)計學意義，我國2021年發(fā)表的1篇研究提示胎膜早破并未使超早產(chǎn)兒（<28周）3～4級顱內(nèi)出血發(fā)生率增加［19］，胎膜早破對早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的影響有待進一步研究。

血小板減少癥會增加胎齡<33周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的風險，并且會增加小胎齡早產(chǎn)兒出現(xiàn)嚴重級別顱內(nèi)出血的風險［12］。而本研究提示顱內(nèi)出血組PLT低于對照組，多因素分析提示PLT<150×109/L是顱內(nèi)出血的獨立危險因素。有研究認為新生兒血小板功能下降被認為是新生兒出血的潛在危險因素，尤其是早產(chǎn)兒［20］。本研究單因素分析提示顱內(nèi)出血組PDA發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，多因素分析提示差異無統(tǒng)計學意義，Al-Mouqdad等［17］研究結果提示PDA是早產(chǎn)兒出現(xiàn)高級別顱內(nèi)出血的危險因素，認為PDA可引起腦血流波動，并指出在極早產(chǎn)兒出生后第1天用吲哚美辛預防性治療PDA，可通過增強腦自動調節(jié)和預防肺出血降低嚴重顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

綜上所述，胎齡<30周、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、PLT<150×109/L是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險因素，產(chǎn)前使用硫酸鎂是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的保護因素，臨床工作中需綜合評估，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。