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        評估腎小球功能的內(nèi)源性標(biāo)志物

        2022-11-16 00:44:19黃思華
        關(guān)鍵詞:研究

        黃思華

        廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腎內(nèi)科,廣州 511400

        目前,慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)的防治已成為世界各國面臨的重要公共衛(wèi)生問題,患者數(shù)量逐年增長,全球CKD患病率為14.3%,我國CKD總患病率為10.8%[1]。因此,早期發(fā)現(xiàn)CKD,評估其腎功能,對其盡早進(jìn)行干預(yù),延緩進(jìn)展速度,對患者尤為重要。腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)是用來評估腎功能最重要的參數(shù),但GFR不能直接測得,主要通過其他物質(zhì)腎血漿清除率來測定。目前用來測定GFR的標(biāo)志物可分為內(nèi)源性和外源性。內(nèi)源性標(biāo)志物有肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮、胱抑素C(cystain C,Cys C)、β2-微球蛋白(beta 2-microglobulin,B2M)、β痕跡蛋白(beta-trace protein,BTP)等,外源性指標(biāo)有菊粉、51鉻-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)、99m锝-二亞乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)、碘海醇等[2-5]。外源性標(biāo)志物測定過程繁瑣,設(shè)備昂貴,在臨床上使用受到一定限制。本文對常用的幾種內(nèi)源性標(biāo)志物展開闡述。

        內(nèi)源性標(biāo)志物

        1、Cr及其估算GFR公式

        Cr是目前最常用來評估腎功能的標(biāo)志物,易受性別、飲食、年齡和種族等影響[6]。即使血Cr敏感度低,仍是目前最為常用的評估GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物,目前常用估算GFR公式有Cockcroft-Gault(C-G)公式、腎臟病膳食改良試驗(modification of diet in renal disease,MDRD)公式、MDRD簡化公式、慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)公式[7-11]。

        1.1、C-G公式(表1)1976年C-G公式主要是通過計算內(nèi)生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate,Ccr)反應(yīng)腎功能,是基于249名男性成人創(chuàng)建而得,無需檢測尿液標(biāo)本。由于女性脂肪和肌肉比重不同于男性,因此C-G公式用于女性時需要降低15%校正Ccr[7]。C-G公式自面世以來被廣泛應(yīng)用于臨床,用于檢測腎功能不全的發(fā)病情況,調(diào)整藥物劑量及治療效果。然而,C-G公式并不能十分準(zhǔn)確地評估GFR,在GFR較低時高估GFR,在GFR較高時低估GFR[12]。英國一項研究表明,在終末期腎病患者,C-G公式估算GFR比24 h Cr清除率高14%,比菊粉清除率高35%,這主要與C-G公式高估Ccr和未校正標(biāo)準(zhǔn)體表面積相關(guān)[13]。

        1.2、MDRD公式(表1) 為盡可能準(zhǔn)確評估GFR,1999年一項多中心對照研究,以125I-碘酞酸鹽清除率為參考標(biāo)準(zhǔn),創(chuàng)建了多條MDRD公式,其中公式7免于測量尿液指標(biāo),且準(zhǔn)確性高于C-G公式,故臨床上常用的MDRD公式實際是指包含了6變量的MDRD 7公式[8]。MDRD公式是基于CKD患者推算出來的,只包括白人、黑人的相關(guān)系數(shù),無其他民族的系數(shù),仍需更多研究在不同人群中認(rèn)證及校正。有研究顯示,MDRD公式應(yīng)用于終末期腎病患者低水平GFR會高估GFR,在更高水平GFR時會低估GFR[14]。在腎功能正?;颊撸珻-G公式和MDRD公式均低估其GFR值,但在大多數(shù)情況下MDRD公式要比C-G公式更為精確地估算GFR[12,15]。MDRD公式是臨床應(yīng)用較為廣泛的估算GFR公式之一,在評估腎功能、制定診療方案、制藥等方面具有重要地位。2002年美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(kidney disease outcome quality initiative,KDOQI)推薦成人使用C-G公式和MDRD公式評估腎功能[16]。

        1.3、簡化MDRD公式(表1)2002年在MDRD公式基礎(chǔ)上進(jìn)行簡化而得MDRD簡化公式,包含血Cr(SCr)、年齡、性別和種族4要素,MDRD簡化公式與MDRD公式的精確度和準(zhǔn)確性非常接近[10]。國外研究表明在無腎病健康成人當(dāng)中,MDRD公式和MDRD簡化公式,這兩條估算公式在30%準(zhǔn)確性和50%準(zhǔn)確性均優(yōu)于C-G公式;然而無論MDRD公式還是MDRD簡化公式,始終低估GFR,而C-G公式則高估GFR[17]。我國研究表明,使用簡化MDRD公式評估中國患者GFR,發(fā)現(xiàn)該公式在CKD各期均低估GFR,在CKD 1~3期能較準(zhǔn)確地估算GFR,但在CKD 4~5期估算GFR符合率較差[18-19]。MDRD公式如果應(yīng)用于中國患者,需根據(jù)中國患者人群調(diào)整相應(yīng)系數(shù)以接近實際GFR。因此,2006年全國eGFR課題協(xié)作組使用454例CKD患者資料創(chuàng)建中國改良簡化MDRD公式,并在230例患者中驗證;與MDRD公式、簡化MDRD公式相比,中國改良簡化MDRD公式在CKD各期偏倚更小,精確性更高[9]。

        1.4、CKD-EPI-Cr公式(表1) 2009年,一項研究基于8 254名受試者創(chuàng)建了CKD-EPI-Cr公式,該公式以碘酞酸鹽血漿清除率為參考值,并在3 896名受試者中驗證,改善MDRD公式低估GFR的缺點[11]。該公式在GFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1人群中,準(zhǔn)確性優(yōu)于MDRD公式;在GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1人 群 中,準(zhǔn) 確 性 與MDRD公式相當(dāng)。當(dāng)估算GFR正常或腎功能輕微下降患者時,CKD-EPI-Cr公 式 準(zhǔn) 確 性 要 優(yōu) 于MDRD公 式[11]。2012年KDOQI指南推薦使用CKD-EPI-Cr公式去評估成人GFR,能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測死亡及終末期腎病發(fā)生[20]。

        1.5、全年齡階段人群(full age spectrum,F(xiàn)AS)-Cr公式(表1)2016年,Pottel等[21]開發(fā)了FAS公式,包括了6 870名受試者(包括735名兒童、4 371名成人和1 764名老人),F(xiàn)SA-Cr公式包含參數(shù)Q值,主要是指白種人健康人群血Cr的均值或中位數(shù),不同年齡、性別Q值各不相同。研究表明,兒童和青少年中,F(xiàn)AS-Cr公式與Schwartz公式相比,偏倚更小,準(zhǔn)確度更高。在青年和中年人中,F(xiàn)SA-Cr公式與CKD-EPI-Cr公式相比,偏倚更小。在老年人中,F(xiàn)SA-Cr公式與CKD-EPI-Cr公式相比,偏倚更小,準(zhǔn)確性更高。FAS-Cr公式表現(xiàn)出與目前兒童(Schwartz公式)、成人(CKD-EPI-Cr公式)、老人(BIS公式1)推薦方程等價優(yōu)越性[21]。韓國一項研究表明,在估算成人GFR時,F(xiàn)AS-Cr公式與CKD-EPI-Cr公式相比并沒有優(yōu)勢,當(dāng)將Q值校正為首爾Q值,首爾FAS公式的偏倚(FAS比首爾FAS:-2.5比-0.2)、精確性(RMSE:16.3比15.8)、準(zhǔn)確性(P30:76.0%比75.8%)均有改善,與CKD-EPI-Cr顯示出同等的效能[22]。當(dāng)FSA-Cr公式應(yīng)用于中國CKD患者,F(xiàn)AS-Cr公式比C-G公式、CKD-EPI-Cr公式偏倚更小、準(zhǔn)確性更高[23]。

        2、Cys C及其估算GFR公式

        由于Cr容易受多種因素影響,非腎性因素的存在,盡管Cr標(biāo)準(zhǔn)化校正,Cr公式仍是有一定的誤差。Cys C與Cr相比,受肌肉、飲食等因素更小,被認(rèn)為是潛在的Cr替代物,可用于評估GFR[6,24]。然而有些研究表明,單一Cys C公式估算GFR并不比Cr估算得更準(zhǔn)確,這可能跟Cys C未知的非腎性影響因素相關(guān)[25]?;贑ys C的公式有CKD-EPI-Cys C公式、CAPA-Cys C公式、Li-F公式、FAS-Cys C公式等[25-28]。應(yīng)用較為廣泛的主要是CKD-EPI-Cys C公式、CKD-EPI-Cr/Cys C公式。

        2.1、CKD-EPI-Cys C公式、CKD-EPI-Cr/Cys C公式(表1)2012年Inker等[25]基于5 352名參與者創(chuàng)建了CKD-EPI-Cys C公式、CKD-EPI-Cr/Cys C公式,研究表明,在評估GFR時,CKD-EPI-Cys C公式并不比CKE-EPI-Cr公式更具優(yōu)勢,但CKD-EPI-Cr/Cys C公式可以更為靈敏、準(zhǔn)確地估算GFR。一項國外研究以菊粉清除率為標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果顯示CKD-EPI-Cr公式、CKD-EPI-Cys C公式和CKD-EPI-Cr/Cys C公式之間平均偏差接近且可忽略,CKD-EPI-Cr/Cys C公式是之中偏倚最小、精確性和準(zhǔn)確性最高的公式[29]。

        2.2、FAS-Cys C公式 和FAS-Cr/Cys C公 式(表1)2017年P(guān)ottel等[28]將FAS公式的Cr/QCr替換成Cys C/QCysC,創(chuàng)建了FAS-Cys C公式和FAS-Cr/Cys C公式。研究表明,在兒童及青少年中,F(xiàn)AS-Cys C公式(P30=86.1%,P<0.000 1)優(yōu)于CAPA公式(P30=76.6%,P<0.000 1);在成人,F(xiàn)AS-Cys C公式(P30=82.6%)與CKD-EPI-Cys C公式(P30=80.4%)相比具有同等優(yōu)勢,F(xiàn)AS-Cr/Cys C公式(P30=89.9%)與CKD-EPI-Cr/Cys C公式(P30=88.2%)具有同樣優(yōu)勢;在老年人,F(xiàn)AS-Cys C公式(P30=88.2%)優(yōu)于CKD-EPI-Cys C公式(P30=84.4%),F(xiàn)AS-Cr/Cys C公式(P30=91.2%)優(yōu)于CKD-EPI-Cr/Cys C公式(P30=85.6%)[28]。在中國一項包括1 184名中國成人的多中心研究,所有受試者均完善99mTc-DTPA檢測GFR,該研究顯示,在中國人群中,尤其是老年人群,F(xiàn)AS-Cr/Cys C公式比CKD-EPI-Cr/Cys C公式更具優(yōu)勢,偏倚更小,精確性和準(zhǔn)確性更好[30]。該公式適用性仍需更多研究進(jìn)一步驗證。

        3、B2M及其估算GFR公式(表1)

        B2M是新型內(nèi)源性GFR標(biāo)志物,廣泛存在于細(xì)胞外液,如血漿、尿液、腦脊液、唾液等。相對來說,B2M較Cr受年齡、性別、種族等因素影響更小,但合并感染、腫瘤、自身免疫性疾病時B2M也會升高[31-33]。有研究表明,B2M不能通過胎盤,可以通過檢測胎兒或新生兒臍帶血中B2M評估其腎小球功能,不受母體影響[34]。目前基于B2M的GFR評估公式有Ikezumi公式、CKD-EPI-B2M公式、Wong公式等[31-32,35]。2015年日本研究顯示,當(dāng)GFR下降時,B2M明顯升高,并以菊粉清除率為參考值,基于137名兒童及青少年CKD患者創(chuàng)建了Ikezumi公式,可用于臨床兒童和青少年篩查腎功能[32]。2016年Inker等[31]開發(fā)了CKD-EPI-B2M公式,該研究結(jié)果顯示,CKD-EPI-B2M公式在估算GFR方面,與CKD-EPI-Cys C公式和CKE-EPI-Cr公式相比并不具優(yōu)勢,在臨床應(yīng)用前還需要進(jìn)一步研究。

        4、尿素氮

        尿素氮是最初評估腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志物,受飲食、蛋白代謝及肝臟功能等因素影響,其準(zhǔn)確性及敏感性欠佳,不能成為早期監(jiān)測腎功能變化的指標(biāo),臨床上測定尿素氮多用于粗略觀察腎小球的濾過功能[36]。臨床上,一般不單獨(dú)測定尿素來判斷GFR,同時測定血清尿素和血清Cr更有意義,涉及相關(guān)公式主要為MDRD公式。

        5、BTP及其估算GFR公式(表1)

        BTP是人腦脊液中的主要成分,約占腦脊液蛋白的3%,脾、骨髓、脊髓和胸腺等有少量表達(dá),體內(nèi)BTP產(chǎn)生較為恒定,不受應(yīng)激反應(yīng)等影響[2,37-38]。血BTP可以早期反映腎小球濾過功能,是一種較理想的反映GFR的標(biāo)志物。腎功能下降時,血Cr測定仍在正常范圍內(nèi)時,BTP可檢測到升高。由于缺乏使用BTP估算GFR的方式,BTP在臨床應(yīng)用受到限制。因此,2007年White等[39]基于163例機(jī)體穩(wěn)定的成年腎移植受體,利用逐步多元回歸模型創(chuàng)建了White公式。2008年P(guān)?ge等[40]創(chuàng)建3條公式,其中Poge 3公式包含尿素和BTP,是之中最具優(yōu)勢的公式,與實際GFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而MDRD公式和White公式高估GFR。但新公式是否可取代MDRD公式,仍需更大的研究隊列進(jìn)一步研究以評估腎外因素對BTP的影響。2009年Benlamri等[41]第一次嘗試創(chuàng)建基于BTP公式去估算兒童GFR,研究結(jié)果顯示,在評估兒童GFR方面,Benlamri公式比Schwartz公式更為準(zhǔn)確。2015年基于755名兒童創(chuàng)建了Witzel公式,在評估兒童GFR方面優(yōu)于White公式、Benlamri公式和Schwartz公 式[42]。2016年Inker等[31]開 發(fā) 了CKD-EPI-BTP公式、CKD-EPI-B2M/BTP公式,研究顯示CKD-EPI-BTP公式并不比CKD-EPI-Cr公式或CKD-EPI-Cys C公式更精確地評估GFR;CKD-EPI-B2M/BTP公式與CKD-EPI-Cr公式或CKD-EPI-Cys C公式具有接近的精確性,但并不優(yōu)于CKD-EPI-Cr/Cys C公式。

        6、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein,RBP)(表1)

        RBP是肝臟分泌的一種低分子蛋白,廣泛分布于人體血清、尿液,腦脊液等體液中。在糖尿病、高血壓等疾病的早期,血液中RBP濃度升高,其敏感性比Cr、BUN高,與Cys C、B2M相當(dāng)[43]。然而也有研究表明,與Cr、Cys C、B2M、BTP相比,RBP與GFR的相關(guān)性最?。?4]。Donadio[44]創(chuàng)建了Cr、CysC、B2M、RBP等低分子蛋白(low-molecular-weight proteins,LMWP)公式,并通過比較發(fā)現(xiàn),RBP-GFR公式與實際GFR相關(guān)性最小,其準(zhǔn)確性在預(yù)測GFR時較其他預(yù)測公式小;該研究者還發(fā)現(xiàn),作為GFR受損的指標(biāo)時,血LMWP并不比SCr更靈敏或準(zhǔn)確;篩查GFR受損時,LMWP公式并不比血LMWP更準(zhǔn)確。

        外源性標(biāo)志物

        外源性標(biāo)志物包括菊粉、99mTc-DTPA、51Cr-EDTA、125I-碘酞酸鹽、碘海醇等[5,45]。菊粉清除率是評價GFR的金標(biāo)準(zhǔn)。但計算菊粉清除率需靜脈注射菊粉,過程繁瑣,耗時長,目前僅限于實驗研究,難在臨床上廣泛應(yīng)用。99mTc-DTPA、51Cr-EDTA、125I-碘酞酸鹽是常用的放射性標(biāo)志物,利用其測定所得血漿清除率亦可稱為GFR的金標(biāo)準(zhǔn)。放射性核素標(biāo)志物需利用單光子計算機(jī)斷層掃描儀,使用相應(yīng)公式計算其清除率來測定GFR,一定的輻射吸收劑量會對患者造成損害,需要相應(yīng)的實驗場所和儀器設(shè)備,物品保存及操作均需專門的培訓(xùn)[46-47]。故在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性。

        總結(jié)與展望

        外源性標(biāo)志物測得血漿清除率可作為GFR的參考標(biāo)準(zhǔn),但因設(shè)備昂貴,操作繁瑣,在臨床上應(yīng)用有所受限。與外源性標(biāo)志物相比,內(nèi)源性標(biāo)志物檢測簡單、便捷,減輕患者痛苦,具有重復(fù)性。有研究者嘗試?yán)脙?nèi)源性標(biāo)志物創(chuàng)建GFR測算公式的計算機(jī)智能系統(tǒng),為研究腎小球功能提供了新思路[48]。內(nèi)源性標(biāo)志物也有一定的局限性:(1)標(biāo)志物與GFR具有較好的相關(guān)性,但不能夠準(zhǔn)確地評估GFR,即使采用公式法可以提高評估GFR,也只能評估機(jī)體總腎功能,而不能評估分腎功能。(2)新的內(nèi)源性標(biāo)志物因檢測成本高,尚未廣泛應(yīng)用,受腎外因素影響仍需更多研究進(jìn)一步驗證。(3)不同公式開發(fā)人群、檢測試劑各不相同,導(dǎo)致在評估非開發(fā)公式人群時或高或低評估GFR。致力于創(chuàng)建出準(zhǔn)確、快速有效、經(jīng)濟(jì)實惠的GFR估算公式,對CKD患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少檢測痛苦及提供便捷,一直是醫(yī)學(xué)工作者的目標(biāo)和難題。因此,日后仍需更多研究去開發(fā)靈活可靠的GFR公式,以適用于不同人群,或者去尋找新方法更好地評估腎功能。

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