武藝飛 朱淑霞 徐沖鋒 張?jiān)饺A

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童神經(jīng)科，濱州 256603；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童保健與發(fā)育行為科，濱州 256603

線粒體病是由線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA（nuclear DNA，nDNA）突變引起線粒體代謝酶的功能缺陷導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP）合成障礙、能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病。線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）是線粒體 結(jié) 構(gòu)和（或）功能異常導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織等多系統(tǒng)功能障礙的疾病，其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）為最常見類型［1］。該病致殘率和致死率較高，因此需盡早確診和干預(yù)以改善MELAS患者生活質(zhì)量，延長患者生命。本文對濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童神經(jīng)科2例MELAS綜合征患兒的臨床資料進(jìn)行整理，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)如下。

病例1資料

1、基本情況

女，12歲，因“發(fā)熱、頭痛伴視物模糊3 d”于2020年9月21日以“腦炎”收入院。既往身體素質(zhì)較差，常患呼吸道感染。自幼身高、體質(zhì)量較同齡兒偏低，平常運(yùn)動耐力較同齡兒偏差，語言發(fā)育與同齡兒相仿。其母曾患“2型糖尿病、腦梗死、肺部感染”，具體診療不詳。查體結(jié)果為身高134.5 cm，體質(zhì)量22 kg；體形消瘦，頸背部及骶尾部皮膚毛發(fā)濃密；肌張力正常，肌力Ⅴ級。

2、診治過程

入院完善輔助檢查：腦脊液乳酸46 mg/dl，血乳酸82 mg/dl（均較正常值偏高）；2020年9月22日進(jìn)行頭顱磁共振發(fā)現(xiàn)雙側(cè)枕葉異常信號灶（右側(cè)為著），見圖1。查體發(fā)現(xiàn)患兒身材矮小、背部多毛，乳酸持續(xù)偏高，且其母有“糖尿病、腦梗死”病史，考慮有遺傳代謝性疾病可能，給予mtDNA測序檢查。2020年10月3日患兒出現(xiàn)雙眼向左側(cè)凝視，意識反應(yīng)降低，持續(xù)數(shù)秒后自行緩解。視頻腦電圖結(jié)果顯示清醒期彌漫性電壓偏低，睡眠期彌漫性慢波復(fù)合低波幅快活動發(fā)放，監(jiān)測到數(shù)次右側(cè)枕區(qū)起始局灶發(fā)作或電發(fā)作。給予加用“奧卡西平”控制驚厥發(fā)作。2020年10月22日患兒基因報(bào)告結(jié)果為先證者樣本陽性，發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶線粒體疾病致病相關(guān)性較高的3243A>G變異，該變異在樣本中的突變率為61.37%（圖2）。其母基因報(bào)告檢測到可以解釋患者表型的致病性變異（m.3243A>G），該變異在樣本中的突變率為20.31%（圖3）。根據(jù)《中國線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的診治專家共識》［2］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮該患兒診斷為MELAS綜合征，給予加用多種維生素及能量合劑支持治療。

圖1 病例1磁共振圖像（2020年9月22日頭顱磁共振彌散加權(quán)成像，雙側(cè)枕葉彌散加權(quán)成像呈高信號，右側(cè)著）

圖2 病例1基因檢測報(bào)告檢測到可以解釋患兒表型的致病性變異

圖3 病例1母親基因檢測報(bào)告檢測到可以解釋患兒表型的致病性變異

3、隨訪過程

該患兒隨后于2021年4月22日再次因“頭痛、嘔吐伴抽搐”等卒中樣發(fā)作癥狀入院，入院后生化提示血鈉113.1 mmol/L，存在重度低鈉血癥，考慮到奧卡西平可引起低鈉不良反應(yīng)，遂給予停用，換用左乙拉西坦抗驚厥治療?；純喊Y狀緩解后，給予院外口服左乙拉西坦、維生素B1、維生素B2、輔酶Q10、左卡尼汀、維生素E。2021年7月1日患兒再次因“頭痛伴嘔吐10 h”入院，2021年7月5日顱腦磁共振成像（MRI）顯示：左側(cè)枕葉異常信號范圍較前增大（圖4）；磁共振波譜（MRS）顯示：膽堿（Cho）峰明顯升高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰降低，可見乳酸峰（圖5）。給予應(yīng)用精氨酸減輕卒中樣發(fā)作癥狀并給予其他對癥治療?；純河?021年7月17日好轉(zhuǎn)出院?，F(xiàn)繼續(xù)口服藥物并定期復(fù)查，能上學(xué)，未再出現(xiàn)類似發(fā)作。

圖4 病例1磁共振圖像（2021年7月5日頭顱磁共振彌散加權(quán)成像，左側(cè)枕葉異常信號范圍增大，彌散加權(quán)成像呈高信號）

圖5 病例1磁共振圖像（2021年7月5日頭顱磁共振波譜成像：Cho峰明顯升高，NAA峰降低，可見乳酸峰）

病例2資料

女，5歲，因“反復(fù)嘔吐伴抽搐4個月”于2021年7月23日入院，抽搐表現(xiàn)為雙眼上翻，口唇青紫，四肢僵硬、抖動，持續(xù)約1 min緩解。詢問家族史：其母身材矮小、消瘦，有“耳聾、癲癇”病史，因“癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭、電解質(zhì)代謝紊亂、貧血、低蛋白血癥、基底節(jié)鈣化”曾入住重癥醫(yī)學(xué)科，其母出院不久去世，具體原因不詳。該患兒查體結(jié)果為體格瘦小，身高98.5 cm，體質(zhì)量14 kg，背部毛發(fā)偏多。血乳酸檢測結(jié)果為126 mg/dl，明顯增高。顱腦磁共振未見明顯異常；視頻腦電圖提示異常兒童腦電圖，背景活動慢化，后頭部δ活動發(fā)放，左側(cè)稍著，清醒期著。患兒有癲癇發(fā)作，身材矮小、多毛，且血乳酸明顯增高，結(jié)合其母病史，考慮該患兒線粒體病可能性大，給予完善線粒體基因檢測（圖6），結(jié)果檢測到可以解釋患者表型的致病性線粒體基因變異：MT-TL1基因的m.3243A>G變異，突變比例74.4%，遂診斷為MELAS綜合征?，F(xiàn)給予補(bǔ)充多種B族維生素及左卡尼汀、輔酶Q10改善代謝，L-精氨酸預(yù)防卒中樣發(fā)作，左乙拉西坦抗驚厥治療等，目前定期門診隨訪。

圖6 病例2基因檢測報(bào)告檢測到可以解釋患兒表型的致病性變異

討 論

MELAS綜合征作為最常見的線粒體病類型之一，多為母系遺傳性疾病，好發(fā)于兒童和青少年。有研究表明，65%～76%的患者出現(xiàn)在20歲或20歲之前，只有5%～8%的人在2歲前出現(xiàn)，1%～6%的人在40歲后出現(xiàn)［1］。其臨床、病理特點(diǎn)和治療策略具有一定的特殊性。

1、常見臨床癥狀

卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、認(rèn)知與精神障礙、頭痛、運(yùn)動不耐受和（或）肌無力、感音神經(jīng)性耳聾、周圍神經(jīng)病、胃腸功能障礙、身材矮小/生長發(fā)育遲滯、糖尿病、內(nèi)分泌異常、皮膚毛發(fā)增多、心臟損害、視網(wǎng)膜色素變性和視神經(jīng)萎縮及疊加綜合征等多系統(tǒng)損害。

2、發(fā)病機(jī)制

該病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。MELAS綜合征的表型可以通過多種相互作用的機(jī)制來解釋，包括線粒體能量生產(chǎn)受損、微血管病變和一氧化氮（NO）缺乏［1］?；蛲蛔儗?dǎo)致線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體蛋白功能缺陷，尤其是酶復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ的活性下降，進(jìn)而引發(fā)線粒體功能障礙，導(dǎo)致ATP生成減少、氧自由基增多和乳酸堆積。在能量需求高的器官或組織（腦、心肌、骨骼?。└壮霈F(xiàn)損害。能量缺乏還可刺激平滑肌和小血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體增殖，導(dǎo)致若干器官微血管系統(tǒng)的血管病變和血液灌注受損，這可能是卒中樣發(fā)作出現(xiàn)的機(jī)制。合成于血管內(nèi)皮的NO對緩解血管平滑肌維持小血管的充分灌注也具有重要作用，因而NO缺乏可導(dǎo)致不同器官中小血管的血液灌注減少，這可能是導(dǎo)致卒中樣發(fā)作、乳酸酸中毒和肌病的發(fā)病機(jī)制［3］。

3、輔助檢查方法

3.1、頭顱影像學(xué)檢查 需注意完善頭顱影像學(xué)檢查，尤其是頭顱磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)病灶多在枕葉和顳葉，病灶不符合顱內(nèi)單支大動脈流域分布（可與腦梗塞鑒別），復(fù)發(fā)病例可見病灶多變，呈游走性；卒中樣發(fā)作后常遺留局部腦萎縮、局部腦室擴(kuò)大及皮質(zhì)下白質(zhì)異常信號；MRS顯示局灶部位和腦室內(nèi)腦脊液出現(xiàn)高乳酸峰［2］。第1例患兒頭顱磁共振檢查中可見枕葉病變，起初為右側(cè)枕葉病變?yōu)橹?；后?fù)查右側(cè)好轉(zhuǎn)，左側(cè)枕葉病變范圍增大，且MRS顯示左側(cè)枕葉區(qū)Cho峰明顯升高，NAA峰降低，可見乳酸峰；符合MELAS影像學(xué)典型表現(xiàn)。

3.2、基因檢測 此檢測可進(jìn)一步確診，約80%的MELAS患者由mtDNA基因位點(diǎn)3243A>G突變引起，其次是mtDNA基因位點(diǎn)13513G>A突變，其他mtDNA或nDNA突變所致相對少見?；虻漠愘|(zhì)性導(dǎo)致的突變體比例差異不僅存在于個體內(nèi)部，而且存在于器官、組織和細(xì)胞內(nèi)部。當(dāng)突變體比例超過一定閾值時，細(xì)胞功能受損，臨床表現(xiàn)也因這種異質(zhì)性而多樣化［4］。

3.3、肌肉活檢 有研究表明，肌肉活檢在MELAS的初步確診中作用有限，當(dāng)通過基因檢測能診斷MELAS時，肌肉活檢無法提供額外的信息［5］。然而，如果臨床懷疑MELAS患者存在肌無力而基因檢測未證實(shí)者，則應(yīng)考慮進(jìn)行肌肉活檢。

3.4、其他檢查 還應(yīng)完善血生化及腦脊液生化檢測，電生理檢查（腦電圖、肌電圖、視聽誘發(fā)電位、心電圖）等，以評估臟器功能。本文中2例病例都是在發(fā)現(xiàn)血乳酸明顯增高時，再結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、發(fā)育情況及家族史，進(jìn)一步考慮給予完善氨基酸代謝、線粒體基因檢測等相關(guān)檢查明確診斷。可見乳酸血癥雖然不是MELAS所特有，但卻是其主要的特點(diǎn)，存在于94%的患者，且大多數(shù)MELAS綜合征患者腦脊液乳酸水平也升高［6-7］。因而關(guān)注血及腦脊液中乳酸指標(biāo)的檢測可能更有早期診斷的價值。

4、診斷

2020年《中國線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的診治專家共識》［2］制定了較詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使臨床診斷更加清晰。對照該標(biāo)準(zhǔn)，本文中所報(bào)道的2例患兒臨床表現(xiàn)存在卒中樣發(fā)作表現(xiàn)，且基因檢測均存在MELAS相關(guān)基因的致病突變，因此均符合確診標(biāo)準(zhǔn)。

雖然目前公認(rèn)診斷MELAS綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”為發(fā)現(xiàn)mtDNA或nDNA基因致病變異和肌肉活檢發(fā)現(xiàn)線粒體肌病的典型病理改變，但是在基層醫(yī)院，基因檢測的高檢查費(fèi)用以及肌肉活檢的有創(chuàng)性、不確定性，尚不能被家長所接受，因而常常阻礙該病的診斷，臨床醫(yī)師需熟悉該病的臨床表現(xiàn)及其磁共振表現(xiàn)，并結(jié)合血生化特點(diǎn)，早期做出線粒體病的識別［8-9］。

5、治療

MELAS綜合征目前尚無治愈藥物及措施，只能提供對多種臨床表現(xiàn)的對癥治療。在制定治療方案前，首先需明確患者損害部位及臨床表現(xiàn)形式，對多器官受累進(jìn)行綜合評估，早期發(fā)現(xiàn)及治療相關(guān)臟器損害，這需要多學(xué)科醫(yī)師聯(lián)合制定治療方案。

目前治療藥物大多缺乏確切有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，采用的依然是多種維生素（如維生素B1、維生素B2、維生素C、維生素E）聯(lián)合輔酶Q10、牛磺酸、艾地苯醌、左卡尼汀等“雞尾酒療法”［10］，治療目標(biāo)主要是增加呼吸鏈底物，促進(jìn)呼吸鏈內(nèi)電子傳遞，減少有毒代謝產(chǎn)物，增加ATP儲存，或在線粒體內(nèi)產(chǎn)生適應(yīng)性提高氧化能力。有研究表明大劑量?；撬峥赡軐ψ渲袠影l(fā)作有一定抑制作用［11］。對于“雞尾酒療法”中的成分用量和組合多為經(jīng)驗(yàn)治療，目前尚無明確的共識或者指南。

卒中樣發(fā)作的治療：卒中發(fā)作是MELAS綜合征的核心癥狀，而NO缺乏可能是MELAS綜合征患者發(fā)病的重要機(jī)制，而L-精氨酸是NO的前體，補(bǔ)充精氨酸后NO可用性增加，可以改善腦血管舒張功能和增加血流量［6］。因此，一旦患有MELAS的個體發(fā)生第1次腦卒中樣發(fā)作，則應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用精氨酸以降低腦卒中樣反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。急性期輸注L-精氨酸顯著增強(qiáng)了微循環(huán)，減少了缺血造成的組織損傷，而間歇期口服L-精氨酸顯著降低了MELAS卒中樣發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度［12-13］。急性期在卒中發(fā)作30 min之內(nèi)首劑靜脈應(yīng)用0.5 g/kg，持續(xù)輸注3～5 d，輸注過程中需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患兒生命體征及肝腎功能。急性期之后推薦精氨酸劑量為0.15～0.30 g/（kg·d），分3次服用［14］。并發(fā)癲癇發(fā)作患兒，發(fā)生在90%的患兒中，在給予抗癲癇治療時，首選線粒體毒性較低的藥物［15-17］，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、唑尼沙胺、氯巴占等，如效果不佳，可選用其他藥物，如吡侖帕奈［18］等。一些抗癲癇藥物可能具有線粒體毒性，因此不應(yīng)作為一線治療，這些藥物包括卡馬西平、苯妥英、丙戊酸和苯巴比妥，可能造成線粒體功能障礙或肉堿降低。其他還可給予生酮飲食或神經(jīng)調(diào)控等。此外，患者在飲食方面建議高蛋白、高碳水化合物、低脂飲食，減少脂肪的分解，減少內(nèi)源性毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生?？蛇M(jìn)行適度的有氧鍛煉增加肌肉力量。避免呼吸道感染、饑餓、精神刺激及過度勞累等，以免造成能量的缺乏和消耗。

6、預(yù)后

MELAS綜合征患兒應(yīng)定期隨訪，以監(jiān)測進(jìn)展和篩查潛在的并發(fā)癥。建議進(jìn)行以下評估，并在定期隨訪時根據(jù)需要進(jìn)行評估：綜合神經(jīng)學(xué)檢查，包括認(rèn)知評估、腦MRI、聽覺和眼科檢查、生長評估、心臟彩超和心電圖、甲狀腺功能、空腹血糖和糖耐量試驗(yàn)篩查糖尿病。尤其需關(guān)注聽力篩查，聽力損害發(fā)生在71%～77%的MELAS綜合征患者中，而感音神經(jīng)性聽力損害呈隱匿性進(jìn)展，通常是早期的臨床表現(xiàn)［19］。

7、遺傳咨詢

有一項(xiàng)研究表明母親攜帶m.3243A>G突變，其異質(zhì)性水平低于25%，發(fā)現(xiàn)30%的后代不受影響；異質(zhì)性水平高于25%的母親中，100%的后代顯示m.3243A>G突變。這些關(guān)于m.3243A>G突變遺傳的新數(shù)據(jù)，將為患者的心理咨詢和預(yù)防突變的傳播提供極大的幫助［20］。

綜上所述，兒科臨床醫(yī)師對于MELAS綜合征的診斷還需進(jìn)一步提高認(rèn)識，結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化檢查及頭顱磁共振表現(xiàn)，特別是對于癲癇合并多系統(tǒng)損害的患兒，需注意排除線粒體疾病，有條件者盡早進(jìn)行線粒體基因的檢測。目前MELAS綜合征的治療尚缺乏根治的藥物及明確的治療方案，如“雞尾酒療法”中的用藥選擇及劑量，精氨酸的作用機(jī)制等，需多中心共同研究交流診治經(jīng)驗(yàn)，尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好改善患兒臨床癥狀及生活質(zhì)量。