栗靜李鑫王力群韓彥明武國德

亨廷頓?。℉untington disease，HD）是一種起病隱匿、進展緩慢的常染色體顯性遺傳病，以舞蹈樣癥狀、智能減退和精神障礙為主要特征[1]。HD治療目前以對癥為主[2-3]，尚無有效延緩病程進展的治療措施。近年來有研究以蒼白球內(nèi)側(cè)核（globus pallidus internus，GPi）作為治療靶點進行深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）治療[4-7]，尚未見到以丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）作為靶點的報告[4]。GPi-DBS術(shù)后，患者的舞蹈樣癥狀通常緩解明顯，但對肌張力障礙的改善并未得到證實，甚至部分患者出現(xiàn)了運動遲緩等反應(yīng)[6-8]。對于肌張力障礙及廣泛的多動性運動障礙等疾病的DBS治療中，STN的療效被認為優(yōu)于GPi[9-10]。基于此，我們對收治的1例散發(fā)型HD患者進行了雙側(cè)STN-DBS治療，取得了較為滿意的效果。本文現(xiàn)就該患者的DBS療效進行總結(jié)與分析，以期為HD的DBS靶點選擇提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

患者，女，50歲，高中學歷，已退休，因“走路不穩(wěn)伴全身舞蹈樣動作1年，加重半年余”入院?；颊?年前出現(xiàn)走路不穩(wěn)、易摔倒，緊張時加劇，伴顏面部不自主運動，軀干及四肢舞蹈樣動作，安靜、緊張及情緒激動時不自主運動明顯，近半年病情逐漸加重，記憶力較前減退，并出現(xiàn)情緒低落、心急心煩等不適。于外院就診，完善頭顱MRI可見顱內(nèi)多發(fā)脫髓鞘，腦萎縮，雙側(cè)尾狀核縮小，提示HD可能。行基因檢測提示HD相關(guān)基因IT15 CAG重復(fù)序列數(shù)為24/63（圖1）。明確診斷“HD”，給予氟哌啶醇片（2 mg/次，2次/d）、鹽酸多奈哌齊片（5 mg/次，1次/d）及復(fù)合維生素B片（2片/次，3次/d）治療，起初1個月內(nèi)有效，后效果不佳，故就診于我院?；颊唢嬍?、睡眠差，體質(zhì)量減輕約5 kg。適齡結(jié)婚，育有1子，否認慢性病史及陽性家族史。?？茩z查：問答部分切題，遠近記憶力、理解力粗測下降。四肢肌張力增高。雙側(cè)輪替試驗不協(xié)調(diào)，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗陽性，閉目難立征陽性。共濟失調(diào)步態(tài)。面部肌肉不自主不規(guī)則運動，四肢及軀干舞蹈樣動作。評估HD統(tǒng)一評定量表（unified Huntington disease rating scale,UHDRS）-運動評分 65分，簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）評分20分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）評分23分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分12分。復(fù)查頭顱MRI呈全腦萎縮，基底節(jié)區(qū)以尾狀核萎縮更為明顯，腦干、小腦萎縮，以中腦較為顯著，似“蜂鳥嘴征”改變（圖2）?？紤]患者臨床癥狀較重，藥物治療短期內(nèi)有效，隨后療效不佳，故經(jīng)患者及家屬知情同意并簽署手術(shù)知情同意書后，對患者行雙側(cè)STNDBS治療。

患者術(shù)前頭顱軸位CT檢查無明顯異常（圖3A）。手術(shù)當天患者于局麻下安裝立體定向頭架，經(jīng)寶石CT薄層掃描后，將患者術(shù)前MRI數(shù)據(jù)與寶石CT圖像融合，計算雙側(cè)STN靶點位置坐標：左側(cè)（X:114，Y:101.5，Z:115，Ring:62°，Arc:100°），右側(cè)（X:82，Y:101.5，Z:115，Ring:62°，Arc:79°），設(shè)置穿刺路徑，避開血管。將立體定向頭架固定于手術(shù)床。插管全麻，常規(guī)消毒鋪巾，安裝立體定向頭架弧弓及微推進器裝置，依靶點坐標確定穿刺道在頭皮位置，局麻下以穿刺點做兩個馬蹄形皮瓣，大小均為3 cm×4 cm左右，分別全層切開頭皮，于穿刺點中心顱骨鉆孔（14 mm），電極燒灼硬膜。先于左側(cè)骨孔放置基環(huán)，立體定向頭架按植入靶點參數(shù)指導下植入電極套管，在神經(jīng)電生理監(jiān)測下植入刺激電極（型號：3389S，美國美敦力公司）并固定，接臨時刺激導線，固定于頭皮。右側(cè)植入電極過程同左側(cè)。經(jīng)測試刺激器連接無誤，電阻正常。術(shù)后行頭顱CT檢查確認靶點電極位置選擇準確（圖3B），并完成與術(shù)前頭顱MRI圖像的融合，確認電極植入STN。消毒覆蓋敷料。5 d后患者氣管插管全麻成功后，打開雙側(cè)骨窗中心點為中心的馬蹄形皮瓣，于右側(cè)耳緣上方設(shè)計一長約4 cm、鎖骨下一長約6 cm橫行皮膚切口，逐層切開皮膚，通條貫通，將PC神經(jīng)刺激器（美國美敦力公司）植入至鎖骨下皮下，經(jīng)測試刺激器連接無誤后逐層縫合頭部及鎖骨下皮膚切口，消毒覆蓋敷料。術(shù)后2 d給予患者體外臨時刺激，發(fā)現(xiàn)其癥狀略有緩解，UHDRS-運動評分62分。同時予以艾地苯醌片（30 mg/次，3次/d）改善認知治療，合并焦慮抑郁情緒，予以烏靈膠囊（0.99 g/次，3次/d）調(diào)節(jié)情緒治療。

術(shù)后2周開機，患者舞蹈樣癥狀部分緩解，走路不穩(wěn)減輕，情緒稍顯穩(wěn)定，評估UHDRS-運動評分52分，MMSE評分20分，HAMA評分20分，HAMD評分11分。術(shù)后半年程控，調(diào)整刺激參數(shù)，患者不自主運動癥狀控制良好，四肢肌張力改善，認知及情緒異常好轉(zhuǎn)，上述評分分別為34分、22分、16分、8分。術(shù)后1年程控，再次調(diào)整刺激參數(shù)，患者面部不自主運動、四肢及軀干舞蹈樣動作均明顯減輕，行走平穩(wěn)，記憶力有所改善，情緒反應(yīng)及睡眠良好，上述評分分別為21分、25分、10分、5分。目前仍在不斷調(diào)試中，藥物治療方案同前。

2 討論

HD至今尚無有效治療手段，多以藥物對癥為主[2-3]。該患者為中老年女性，雖病程較短，但臨床癥狀突出，短期內(nèi)藥物治療有效，1個月后病情反復(fù)。對于難治性HD患者，或經(jīng)過有效藥物治療后仍有可能出現(xiàn)癱瘓的HD患者，DBS可作為一種治療選擇[11]，尤其適用于舞蹈樣癥狀突出的患者[12]。DBS通過神經(jīng)刺激器持續(xù)性釋放高頻電信號至刺激電極，刺激靶核團，糾正由病變引起的神經(jīng)核團異常放電，從而改變皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)反饋環(huán)路控制癥狀[13]。DBS技術(shù)最早被用于帕金森病的治療，目前其適應(yīng)證主要包括特發(fā)性震顫、肌張力障礙、難治性癲癇、強迫癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病[14-15]。

DBS在HD中的應(yīng)用仍處于探索階段，有效靶點尚未確定。現(xiàn)有研究多以GPi作為治療靶點，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的舞蹈癥狀控制良好，但對認知功能及肌張力障礙的改善尚存在爭議[6-8]。目前，沒有文獻報道STN可以作為HD的有效靶點進行治療[4]。然而，在肌張力障礙的DBS治療中，STN靶點的療效被認為優(yōu)于GPi[9]。此外，TAI等[10]的研究發(fā)現(xiàn)對于廣泛的多動性運動障礙，通過DBS電極應(yīng)用超極化電流進入STN可能是一種有效的治療手段。因此，我們對該患者嘗試性地選擇雙側(cè)STN作為靶點進行DBS治療，術(shù)后定期評估UHDRS量表，發(fā)現(xiàn)患者的運動癥狀控制良好，且肌張力障礙明顯改善。

運動功能的調(diào)控依賴于基底神經(jīng)節(jié)信息的輸出調(diào)控，在其信息的整合和處理過程中有以下通路參與：①“直接”通路，即初級運動皮質(zhì)/前運動區(qū)/軀體感覺區(qū)-紋狀體殼核-GPi/黑質(zhì)網(wǎng)狀部通路；②“間接”通路，即初級運動皮質(zhì)/前運動區(qū)/軀體感覺區(qū)-紋狀體殼核-蒼白球外側(cè)部-STN運動區(qū)-GPi/黑質(zhì)網(wǎng)狀部通路；③“超直接”通路，即皮質(zhì)-STNGPi/黑質(zhì)網(wǎng)狀部通路[16]。其中，“直接”通路對皮質(zhì)產(chǎn)生興奮作用，“間接”和“超直接”通路對皮質(zhì)產(chǎn)生抑制作用，他們最終通過對GPi/黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元興奮性的調(diào)控實現(xiàn)運動調(diào)節(jié)作用。在解剖結(jié)構(gòu)上，這三條通路均與STN相連，與紋狀體相比，激活STN可對GPi/黑質(zhì)網(wǎng)狀部甚至更廣泛區(qū)域產(chǎn)生作用，引起皮質(zhì)興奮性的廣泛抑制[17-18]，進而有效地控制運動癥狀。因此，該患者得以收獲較為滿意的手術(shù)效果，舞蹈樣癥狀和肌張力障礙同步改善。此外，至今尚無研究證實DBS治療可減輕HD患者的認知及精神障礙，鑒于該患者記憶力下降明顯，焦慮抑郁情緒突出，故在術(shù)后配合改善認知及情緒調(diào)節(jié)藥物對癥治療，總體病情控制良好。

綜上所述，HD治療方法有限，除藥物對癥外，對難治性患者可采用DBS治療。目前，DBS治療HD安全性已確立，但仍需密切關(guān)注其可能帶來的不良反應(yīng)，實際工作中應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，將來STN很有可能成為HD運動“制動”的重要靶點之一。同時，期待更多大樣本研究對HD的DBS治療進行探索和驗證。