白一帆 侯清華

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）是指一組病因多樣累及腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管的綜合征。在影像學(xué)上，CSVD有六種常見的表現(xiàn)形式：白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH），血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS），近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）、腔隙（lacune）和腦萎縮[1]。臨床常采用簡(jiǎn)單便捷的視覺評(píng)估量表來(lái)評(píng)估其病變程度。然而，基于視覺評(píng)估量表的CSVD半定量測(cè)量辦法已日益不能滿足臨床研究對(duì)精確性和可重復(fù)性的要求，神經(jīng)影像學(xué)自動(dòng)測(cè)量在該領(lǐng)域的運(yùn)用正趨于成熟和便捷，越來(lái)越為臨床所采納。本文對(duì)CSVD各影像學(xué)標(biāo)志物的自動(dòng)識(shí)別及量化技術(shù)的進(jìn)展進(jìn)行綜述，以增進(jìn)臨床對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)。

1 CSVD的影像學(xué)標(biāo)志物自動(dòng)測(cè)量

1.1 WMH影像自動(dòng)測(cè)量 WMH是CSVD基于MRI的一種影像學(xué)標(biāo)志物，在MRI T2WI或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）呈高信號(hào)、T1WI為等信號(hào)或低信號(hào)。目前，WMH自動(dòng)分割主要采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）技術(shù)，即在圖像處理中通過(guò)卷積、池化反復(fù)多次迭代、過(guò)濾，使得圖像識(shí)別、分割得到較高準(zhǔn)確性的一種方法。CNN技術(shù)改進(jìn)大大提高了圖像后處理的效率及便捷性[2]，U-net卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)進(jìn)一步解決了復(fù)雜圖像分割的問題，可以獲得更快的處理速度及更高的分割精度，解決了WMH自動(dòng)分析的臨床實(shí)用性[3]。傳統(tǒng)的CNN技術(shù)在自動(dòng)分析WMH合并卒中病灶的情況存在困難，全連接卷積網(wǎng)絡(luò)（fully convolutional network，F(xiàn)CN）[4]，或在傳統(tǒng)CNN技術(shù)基礎(chǔ)上增加深度殘差約束[5]，可以解決這一難題。在CNN技術(shù)的基礎(chǔ)上，有人對(duì)比Cascade、具有組織類型先驗(yàn)的k近鄰分類（k-nearest neighbor classification with tissue type periors,kNN-TTP）、保留病變拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的解剖分割（lesion-topology-preserving anatomical segmentation,Lesion-TOADS）、病變分割-病變?cè)鲩L(zhǎng)算法（lesion segmentation tool lesion growth algorithm,LSTLGA）和病變分割-病變預(yù)測(cè)算法（lesion segmentation tool lesion prediction algorithm,LST-LPA）等5個(gè)商用WMH自動(dòng)分割分析軟件，表現(xiàn)最好的是kNN-TTP，LST-LGA和LSTLPA次之[6]。

然而，即使采用最好的分析軟件，由于不同中心采用的MRI廠商不同，或者縱向研究中前后掃描的MRI廠商或掃描參數(shù)不同，測(cè)量結(jié)果一致性和可重復(fù)性也會(huì)受到較大的影響。因此，在WMH影像學(xué)自動(dòng)測(cè)量中采用3D-掃描的方式和采用前后一致的掃描參數(shù)就非常重要[7]。另外，在關(guān)于WMH自動(dòng)分割測(cè)量的研究中，只有少部分明確界定了WMH的定義，根據(jù)總腦容量對(duì)WMH容量進(jìn)行標(biāo)化，即nWMHVol=(WMH體積/總腦體積)×100，可能是解決研究結(jié)果之間的可比性和重復(fù)性的一種可行方法[8]。還應(yīng)注意的是，僅僅關(guān)注WMH病變位置、類型和體積是不夠的。大腦功能受損不僅僅是局部病變的結(jié)果，更和與其相關(guān)聯(lián)腦區(qū)的連接完整性密切相關(guān)[9]。關(guān)鍵區(qū)域WMH負(fù)荷（例如丘腦前輻射或胼胝體輻射額部）與認(rèn)知功能的差異影響較大[10]。因此，同時(shí)獲取白質(zhì)失連接的圖譜對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估WMH也非常重要，未來(lái)評(píng)估WMH的方法可能會(huì)從全腦評(píng)估轉(zhuǎn)向兼顧對(duì)大腦內(nèi)某些關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)病變的評(píng)估。

1.2 PVS影像自動(dòng)測(cè)量 PVS是穿支動(dòng)脈血管周圍被腦脊液填充的間隙。為將PVS和WMH、RSSI和腔隙等區(qū)別開來(lái)以，BOESPFLUG等[11]開發(fā)了一種基于多模態(tài)MRI影像全自動(dòng)識(shí)別和分割PVS的方法（MR imaging-based multmodal autoidentification of perivascular spaces，mMAPS），該技術(shù)需要提取T1WI、FLAIR、T2WI及質(zhì)子密度加權(quán)（proton density weighted image，PDWI）序列中相對(duì)歸一化的白質(zhì)、腦室和皮質(zhì)的強(qiáng)度信號(hào)，以及每一個(gè)PVS的形態(tài)表征，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)PVS的多模式自動(dòng)識(shí)別。然而，掃描如此多序列在時(shí)間上顯然是不夠經(jīng)濟(jì)的，SCHWARTZ等[12]進(jìn)一步開發(fā)出一種基于T1WI上相鄰像素的形態(tài)特性，并用FLAIR序列上的高信號(hào)進(jìn)行排除的PVS分割方法，即僅需要T1WI及FLAIR影像數(shù)據(jù),即可完成自動(dòng)識(shí)別和量化評(píng)估。最近,DUBOST等[13]實(shí)現(xiàn)了僅采用T2WI一個(gè)序列的信息，即可實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量PVS自動(dòng)識(shí)別和量化測(cè)量。可見，PVS影像學(xué)自動(dòng)測(cè)量技術(shù)趨于成熟和穩(wěn)定。

超高場(chǎng)強(qiáng)MRI的高信噪比優(yōu)勢(shì)有助于增加評(píng)估PVS的精確性。但在高場(chǎng)強(qiáng)下，磁場(chǎng)分布不均衡性、磁化率效應(yīng)和偽影也會(huì)增加，這些都對(duì)PVS顯示產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，目前臨床使用的超高場(chǎng)強(qiáng)7T-MRI在PVS檢測(cè)方面還需要進(jìn)行算法改進(jìn)，比如對(duì)PVS的邊緣進(jìn)行強(qiáng)化處理以增加分割的準(zhǔn)確性[14]，或采用多通道、多尺度的辦法來(lái)實(shí)現(xiàn)PVS的自動(dòng)提取和分割[15]。GEORGE等[16]將T2WI和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)結(jié)合起來(lái)，可在 7TMRI條件下實(shí)現(xiàn)將靜脈性和非靜脈性PVS區(qū)別開來(lái)。最近，ZONG等[17]證實(shí)，對(duì)掃描后圖像進(jìn)行回溯性運(yùn)動(dòng)校正可以提高7T-MRI對(duì)血管周圍間隙和穿支血管復(fù)合體的檢出和定量分析的準(zhǔn)確性?？梢灶A(yù)見，通過(guò)在算法、采集序列、后處理方式等方面的改進(jìn)，未來(lái)7T-MRI將推動(dòng)PVS自動(dòng)定量檢測(cè)邁上新臺(tái)階。

1.3 RSSI影像自動(dòng)測(cè)量 RSSI是急性CSVD的表現(xiàn)形式，其信號(hào)和體積會(huì)發(fā)生演變。PINTER等[18]利用高分辨T1WI對(duì)急性期RSSI病例進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)78%的RSSI在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腔隙化，此后這個(gè)比例不再明顯改變。在GATTRINGER[19]和WANG[20]等觀察隊(duì)列中，該比例分別是93.3%和58.2%。WANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)在124～552 d隨訪期內(nèi)，24.4%的RSSI演變成WMH，16.7%的RSSI則在隨訪中消失。由于RSSI發(fā)展演變的不確定性，如果只分析MRI上信號(hào)與腦脊液相同的區(qū)域，或即使能在自動(dòng)分割測(cè)量中記錄病灶數(shù)量和每個(gè)分割腔隙病灶的體積，仍然可能會(huì)低估RSSI的實(shí)際情況。

放射組學(xué)可以從影像數(shù)據(jù)中提取大量的量化信息來(lái)提高診斷精確度，并可利用紋理特征描述圖像內(nèi)體素的相互關(guān)系，從而量化視覺上無(wú)法察覺的內(nèi)在異質(zhì)性和同質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同組織的表征和分類。ORTIZ-RAMóN等[21]應(yīng)用放射組學(xué)評(píng)估了1800幅3D MRI影像中WMH、腦脊液、深部灰質(zhì)和正常白質(zhì)中的114個(gè)紋理特征，發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)雖然無(wú)法識(shí)別缺血性卒中的亞型，但是可以確定梗死的存在。這一發(fā)現(xiàn)提示放射組學(xué)有助于識(shí)別RSSI，并可應(yīng)用于深度學(xué)習(xí)以優(yōu)化RSSI的識(shí)別和分割。

1.4 CMB影像自動(dòng)測(cè)量 與T2WI或梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）相比，SWI在識(shí)別CMB方面精度更高，因?yàn)镾WI不僅對(duì)順磁性沉積物更敏感，還可以將相位信息合并到圖像本身來(lái)提供更精準(zhǔn)的測(cè)量[22]。KUIJF等[23]提出一種基于徑向?qū)ΨQ變換（radial symmetry transform，RST）的半自動(dòng)檢測(cè)方法，在7T-MRI的SWI圖像上驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)可大幅削減人力，并且可以識(shí)別一些被人工遺漏的CMB。然而，SWI在應(yīng)用于急性CMB的識(shí)別中也存在限制，即對(duì)急性期CMB（24～48h）可見度低或完全不可見[24]。定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）通過(guò)檢測(cè)病灶的局部磁化率變化鑒別CMB與鈣化，但其中涉及復(fù)雜展開及解卷積過(guò)程，增加耗時(shí)而無(wú)法常規(guī)應(yīng)用于臨床。WENG等[25]發(fā)現(xiàn)，對(duì)GRE圖像采用邊界相位模型進(jìn)行處理，則能在區(qū)分鈣化和CMB上達(dá)到與QSM相同的準(zhǔn)確性。因此，為避免單一序列不能完全鑒別CMB和鈣沉積而產(chǎn)生誤報(bào)，后續(xù)的自動(dòng)檢測(cè)技術(shù)多采用多序列、雙階段或者雙重檢測(cè)的辦法來(lái)解決。RASHID等[26]采用T2WI、SWI和QSM多種序列來(lái)分割兩種類型的病變，而LIU等[27]則采用一個(gè)基于3DRST候選檢測(cè)階段（使用SWI數(shù)據(jù)作為輸入），以及一個(gè)基于深度殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的假陽(yáng)性減少階段（使用高通量濾波相位圖像作為輸入）的雙階段、雙序列的辦法。經(jīng)驗(yàn)證，后者最佳模型的CMB每個(gè)案例均誤報(bào)數(shù)可以控制在1.6個(gè)的低值。AL-MASNI等[28-29]同樣提出兩階段方案，即基于區(qū)域的You Only Look Once（YOLO）潛在CMB候選檢測(cè)階段和3D-CNN減少誤報(bào)階段，每個(gè)受試者的平均誤報(bào)數(shù)可從52.18降至1.42。可見，在目前階段，由于MRI檢測(cè)序列在識(shí)別CMB上各自存在一定的缺陷，以及CMB信號(hào)存在演變的原因，在CMB自動(dòng)測(cè)量解決方案中采用多序列、雙階段或者雙重檢測(cè)是較佳的選擇。由于CMB的縱向穩(wěn)定性尚無(wú)法確定，多次掃描或?qū)WI和PDWI的信息相結(jié)合，也有助于增加CMB縱向識(shí)別的可靠性[22]。CMB檢測(cè)的這種多序列、多階段的檢測(cè)需求，也正是自動(dòng)化算法分析替代人工視覺評(píng)估的有力驅(qū)動(dòng)。

1.5 腔隙的影像自動(dòng)測(cè)量 在醫(yī)學(xué)影像研究中，解剖位置信息對(duì)于體素的準(zhǔn)確分類起著重要作用，但CNN技術(shù)缺乏將解剖位置納入決策過(guò)程的能力。GHAFOORIAN等[30]提出一種基于CNN的兩階段自動(dòng)識(shí)別方法來(lái)自動(dòng)檢測(cè)腔隙，即首先使用FCN來(lái)進(jìn)行初篩，第二步使用3D-CNN來(lái)排除假陽(yáng)性，然后進(jìn)一步通過(guò)對(duì)位置特征進(jìn)行多尺度分析和整合，得出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的背景信息。經(jīng)驗(yàn)證，該方法具有良好的檢驗(yàn)效能，既減輕人工投入，又可降低漏檢腔隙病灶的概率。此外，對(duì)于每個(gè)個(gè)體，將總的腔隙體積和總的腦體積進(jìn)行比較，即nLacuneVol=（總腔隙體積/總腦體積）×1000，也能更準(zhǔn)確地反映腔隙的嚴(yán)重程度[8]。

1.6 腦萎縮的影像自動(dòng)測(cè)量 CSVD腦萎縮的測(cè)量重在縱向分析，因此將每次測(cè)量的變異性降到最小至關(guān)重要。目前，腦萎縮自動(dòng)化測(cè)量大多基于T1WI，著名的開源Free-Surfer[31]算法通過(guò)測(cè)量腦實(shí)質(zhì)與顱內(nèi)容積之比、皮質(zhì)溝的深度和表面積來(lái)實(shí)現(xiàn)腦萎縮的定量。最近，SEDEREVI?IUS等[32]在FreeSurfer 7.1的框架下對(duì)比自動(dòng)分割（automatic segmentation，ASEG)和序列自適應(yīng)多模式分割（sequence adaptive multimodal segmentation，SAMSEG)在縱向評(píng)估認(rèn)知正常、輕度認(rèn)知障礙和患有阿爾茨海默病的老年人海馬萎縮的表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAMSEG條件下的測(cè)量穩(wěn)定性更好，和臨床認(rèn)知功能檢測(cè)結(jié)果的一致性也更佳。FSL-SIENA[33]通過(guò)計(jì)算兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腦實(shí)質(zhì)和腦室體積變化百分比來(lái)評(píng)估腦萎縮程度；邊界位移積分（boundary shift integral，BSI）技術(shù)[34]則根據(jù)體素強(qiáng)度確定大腦結(jié)構(gòu)的邊界移動(dòng)，以此來(lái)確定區(qū)域腦組織體積變化。上述算法在測(cè)量準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性上各有優(yōu)劣[35]，但都是基于單一腦模板的算法。Local MAP PSTAPLE算法利用最優(yōu)融合法組合多個(gè)模板的信息，比FreeSurfer和FSL-FIRST此類使用固定腦模板或標(biāo)準(zhǔn)模板的方法在評(píng)估效率和準(zhǔn)確度方面有較大的進(jìn)步，可以減少臨床試驗(yàn)樣本量和縮短觀察時(shí)間[36]。AccuBrain則采用多圖集配準(zhǔn)的分割程序，它使用不同掃描儀獲得的大樣本量華人腦模板，從圖集池中選擇最相似的腦模板來(lái)分割目標(biāo)圖像，在掃描要求、準(zhǔn)確度和處理時(shí)間上相較于同類處理軟件均有明顯的優(yōu)勢(shì)[37]。

應(yīng)該注意的是，單純?cè)u(píng)價(jià)某一區(qū)域或總體腦萎縮程度與日益精細(xì)的神經(jīng)心理評(píng)估之間的不匹配越來(lái)越凸顯。DICKIE等[38]比較腦萎縮測(cè)量和基于體素的高斯混合模型計(jì)算得出的大腦健康指數(shù)（brain health index，BHI）與受試者認(rèn)知功能及反應(yīng)時(shí)間的相關(guān)性，結(jié)果示BHI顯著優(yōu)于單純腦萎縮測(cè)量。LIU等[39]比較了認(rèn)知正常的CSVD患者和健康對(duì)照之間的單個(gè)腦葉體積和結(jié)構(gòu)協(xié)方差，發(fā)現(xiàn)雖然兩者的腦葉體積沒有顯著差異，但前者相比后者顯示出不同的結(jié)構(gòu)協(xié)方差模式。因此，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的綜合測(cè)量相較單純測(cè)量腦萎縮更能反映CSVD的病損程度。

2 小結(jié)與展望

CSVD影像學(xué)自動(dòng)測(cè)量通過(guò)算法和檢測(cè)策略的不斷改進(jìn)，相比于傳統(tǒng)的視覺評(píng)估定性或半定量測(cè)量，不僅顯著節(jié)約人力，給臨床工作帶來(lái)極大的便捷，其精確性和特異性均達(dá)到了很高的水平。比如，國(guó)內(nèi)天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科團(tuán)隊(duì)將基于U形2D-CNN自動(dòng)技術(shù)應(yīng)用于1156例患者WMH的臨床測(cè)量，僅采用FLAIR序列的影像資料，測(cè)量精確度和特異性經(jīng)過(guò)3個(gè)神經(jīng)影像專家的評(píng)估，95%的自動(dòng)測(cè)量結(jié)果均達(dá)到可接受或僅需少許修改的水平[40]。DUBOST等[13]采用Freesurfer算法分析鹿特丹研究中1485例患有神經(jīng)疾病的中老年人頭顱MRI影像資料，通過(guò)對(duì)比自動(dòng)和人工方法在測(cè)量中腦、基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、海馬四個(gè)區(qū)域PVS的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)二者在四個(gè)區(qū)域的測(cè)量結(jié)果都具有很好的一致性，但前者的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)在0.75～0.88之間，高于后者的0.62～0.80，提示自動(dòng)測(cè)量的觀察者間信度和復(fù)測(cè)信度優(yōu)于人工視覺評(píng)估，并且自動(dòng)測(cè)量在PVS好發(fā)的上述四個(gè)區(qū)域不存在檢測(cè)盲區(qū)。在該研究中，研究者還另設(shè)30例患者，在間隔不到1個(gè)月內(nèi)重復(fù)做了兩次掃描，以檢驗(yàn)自動(dòng)測(cè)量的結(jié)果可重復(fù)性，結(jié)果自動(dòng)測(cè)量?jī)纱螔呙栝g結(jié)果的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)中腦區(qū)為0.82，海馬區(qū)為0.93，基底節(jié)區(qū)為0.92，半卵圓中心區(qū)為0.87，提示自動(dòng)測(cè)量具有非常高的檢測(cè)穩(wěn)定性。另外，在全球多中心參與的大規(guī)模臨床研究MRI-GENIE研究中，SCHIRMER等[2]證實(shí)自動(dòng)測(cè)量能完全勝任真實(shí)世界的應(yīng)用，并有力消除因單個(gè)中心募集病例數(shù)不足導(dǎo)致的偏移和隨訪重復(fù)測(cè)量的變異（即使是在合并急性腦卒中患者這樣的復(fù)雜情況下）。因此，自動(dòng)測(cè)量完全可以替代人工測(cè)量用于臨床和大規(guī)模的流行病學(xué)研究。

由于CSVD的各個(gè)影像學(xué)表征在病情演變過(guò)程中并不是單向增長(zhǎng)的，比如RSSI可以在隨訪過(guò)程中變小或消失，WMH的信號(hào)和體積也可能隨時(shí)間消長(zhǎng)，綜合評(píng)估多個(gè)CSVD的影像表征才能更好反映CSVD的疾病負(fù)荷。神經(jīng)影像自動(dòng)測(cè)量工具的不斷豐富和優(yōu)化，為CSVD單個(gè)表征定量評(píng)估及形成類似BHI這樣的綜合評(píng)估指數(shù)均提供了便利，評(píng)估的準(zhǔn)確性和快捷性也得到了較大提高。然而，由于腦功能下降不止是腦局部病變的結(jié)果，更是其與關(guān)聯(lián)腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性被破壞的反映。未來(lái)CSVD的影像學(xué)檢測(cè)面臨的挑戰(zhàn)將不僅是自動(dòng)切割方式的改進(jìn)，更需要解決多種成像結(jié)果綜合運(yùn)用、多種分析方法整合的難題。同時(shí)，CSVD各影像學(xué)表征的評(píng)估貴在提供縱向的演變趨勢(shì)，影像自動(dòng)測(cè)量只有解決縱向評(píng)估的穩(wěn)定性，不斷優(yōu)化縱向聚類模型，才能更有效將病變從健康組織中識(shí)別、提取出來(lái)[41]。